Суппозитории
Характеристика лекарственной формы
Заводское производство суппозиториев получило значительное развитие в нашей стране. Их изготовление по стандартным прописям сосредоточено на специализированных химико-фармацевтических заводах. В. качестве суппозиторных основ применяются основы, разрешенные Государственным реестром, качество которых нормируется соответствующими фармакопейными статьями (ФС и ВФС) и другими нормативными документами (ГОСТы, ТУ, ВТУ):
основа для суппозиториев жировая - в ее состав входит масло какао - 30%, кулинарный жир «Фритюрный» - 49-60%, парафин нефтяной - 10-21%. Представляет собой твердую массу желтого цвета; температура плавления 38 ±2° С;
основа для суппозиториев, содержащая масло хлопковое гидрогенизированное (марки «Кондитерский жир для шоколадных изделий, конфет») и эмульгатор Т-2. Твердая масса желтого цвета; температура плавления 38 ±2° С;
основа для суппозиториев ланолевая, представляющая собой сплав ланоля (60-80%), гидрожира (10-20%) и парафина (10-20%). Ланоль - смесь сложных эфиров фталевой кислоты и высокомолекулярных жирных кислот. Твердая воскоподобная масса желто-бурого цвета; температура плавления 36-38° С;
полиэтиленоксидная (ПЭО) гидрофильная основа, в состав которой входит 9% ПЭО с молекулярной массой 1400-1600 (ПЭО-1500) и 10% ПЭО с молекулярной массой 375-450 (ПЭО-400). Белая масса консистенции воска, слегка гигроскопична, хорошо растворима в воде.
О структурно-механических свойствах основ судят по времени полной деформации суппозитория, приготовленного из испытуемой основы, определяемой при температуре 37° С. Определение проводят в приборе, описанном в ГФХ (рис. 27.1). Этот прибор состоит из стеклянной трубки (4) длиной 235 мм и диаметром 14,7 мм, сужающейся в середине (5) (диаметр сужения 5-6 мм, длина 15 мм). Трубка снизу закрыта резиновой пробкой (8). С помощью большой пробки трубка укрепляется в стеклянном кожухе (6), снабженном двумя отводящими патрубками. Высота кожуха 235 мм, диаметр 50 мм. Внутри трубки помещается стеклянный стержень (2) длиной 180 мм и диаметром 9 мм, имеющий внизу расширение 14 мм. На стержне нанесена риска (1), совпадающая с верхним краем трубки (3). Масса стержня 30 г. Внутри кожуха находится термометр (7). Прибор монтируется на штативе.
Методика определения: в кожух подают воду постоянной температуры (37° С). Наливают 15 мл воды в трубку так, чтобы часть ее ниже сужения была заполнена, и ждут 5 мин, в течение которых выравнивается температура всех частей прибора. Затем в трубку спускают суппозитории заостренным концом вниз, сверху на него помещают стержень и сразу включают секундомер. Отмечают время, в течение которого стержень погрузился до риски (нулевое деление). Это время принимают за время полной деформации, которое должно быть в пределах 3-15 мин. Стержень должен опускаться под действием только своей массы.
Полиэтиленоксидная основа проверяется на растворимость приготовленных из нее суппозиториев. По ГФХ на дно конической колбы вместимостью 100 мл помещают суппозиторий и заливают 50 мл воды температуры 37° С. Суппозиторий должен полностью раствориться в течение 30 мин.
Ректальные суппозитории
В условиях заводского производства изготовляются суппозитории: анузол, анестезол, неоанузол, бетиол, цефекон, суппозитории с дигитоксином, апилаком, глицерином, ихтиолом и другими лекарственными веществами.
Приготовление суппозиториев складывается из четырех стадий: приготовления основы, введения в основу лекарственных веществ, формования суппозиториев и фасовки и упаковки суппозиториев.
Приготовление основы. В соответствии с прописью отвешивают все лекарственные вещества. В реактор с паровой рубашкой и якорной мешалкой загружают компоненты основы последовательно с учетом их температуры плавления. При этом не следует повышать температуру основы выше 70° С и допускать длительный ее подогрев. После этого отбирают пробу для определения температуры плавления основы и времени деформации пробно изготовленных суппозиториев. В случае, если температура плавления основы больше или меньше заданной, то ее исправляют добавками парафина или гидрожира. Изготовленную жировую основу пропускают через фильтр, с помощью сжатого воздуха подают в реактор, где происходит уже изготовление суппозиторной массы.
Введение в основу лекарственных веществ. Лекарственные вещества, растворимые в воде, этаноле или жире, вводят в жировую основу в виде растворов-концентратов (водных, спиртовых, масляных). Лекарственные вещества, нерастворимые в воде или этаноле, вводят в жировую основу в виде суспензий-концентратов. Для этого вещества измельчают в шаровой мельнице и смешивают в котле с равным или полуторным количеством основы, нагретой до 40-50° С. Полученную взвесь-концентрат (1:2 или 1:3) охлаждают и затем размалывают на трехвальцовке. Само приготовление суппозиторной массы заключается в смешении ранее приготовленных растворов и суспензий-концентратов с жировой основой в реакторе, имеющем паровую рубашку и мощную мешалку.
Разберем в качестве примера изготовление массы для суппозиториев «Анузол» (Suppositoria «Anusolum»). Эти суппозитории изготавливаются по заводской прописи (граммы): ксероформа - 0,1, экстракта красавки - 0,02, цинка сульфата - 0,05, глицерина - 0,12, жировой основы - 2,06. В реактор с жировой основой, нагретой до 45-48° С, при включенной мешалке загружают приготовленные ранее растворы экстракта красавки и цинка сульфата и далее глицерин. После этого в реактор подается концентрат ксероформа. Массу перемешивают при включенной мешалке 45 мин и сдают на анализ.
Формование суппозиториев. Формование производится в основном способом выливания, который в настоящее время удалось значительно интенсифицировать. Выпускаются суппозитории двух размеров: № 1 и 2. Свечи № 1 имеют массу от 1,2 до 1,5 г, длину 29 мм, диаметр 8 мм; а свечи № 2 - массу около 2,5 г, длину 35 мм, диаметр 10 мм. Время деформации суппозиториев должно быть в пределах, установленных регламентами производств для отдельных прописей суппозиториев, но во всяком случае оно должно быть не более 15 мин. Для суппозиториев «Анузол», в частности, время полной деформации установлено в 5-6 мин. В последние годы выливание суппозиториев стали производить с использованием высокопроизводительных автоматов разных конструкций.
При ручном способе формование производят заливкой в формы расплавленной массы, поступающей из спускного крана реактора. Для этого на конец крана навертывают шланг, имеющий на конце патрубок с узкой щелью, и надевают на него колпачок из латунной сетки для отделения случайных примесей. Формование производят при помощи дюралюминиевых разъемных форм, состоящих из нескольких пластин по 100 гнезд в каждой. Перед наполнением формы охлаждают, гнезда промывают мыльным спиртом, после чего одну за другой подставляют под шланг реактора и заполняют массой.
Заполненные формы ставят для застывания на лоток, деревянным или пластмассовым ножом снимают с поверхности форм излишне налитый слой массы, после чего формы ставят для охлаждения на движущуюся ленту транспортера. Далее формы снимают с ленты, разбирают и готовые суппозитории принимают на деревянные решетки, выстланные бумагой. После отбраковки по внешнему виду и массе суппозитории сдают на анализ.
Фасовка и упаковка. Суппозитории упаковываются на оцеллофанивающем полуавтомате в ленту (точнее, между двумя лентами, охватывающими суппозитории сверху и снизу) из термосклеивающего целлофана. После отсекания движущейся ленты, содержащей 5-10 суппозиториев (рис. 27.2), другой полуавтомат укладывает нарезанные ленты в картонные коробки.
Вагинальные суппозитории
Выпускаемым промышленностью вагинальным суппозиториям может придаваться форма как шариков, так и пессариев с основанием в виде эллипса и высотой до 23 мм. В промышленную номенклатуру вагинальных суппозиториев входят: «Контрацептин Т» (пессарий содержит хинозол, танин и кислоту борную); глобули для лечения трихомонадного кольпита «Осарбон» (содержит осарсол, кислоту борную и глюкозу) и «Осарцид» (содержит те же вещества и, кроме того, стрептоцид) и глобули с синтомицином.
Изготовление вагинальных суппозиториев происходит по схеме, аналогичной приготовлению ректальных суппозиториев. Входящие в состав пессариев лекарственные препараты вводят в жировую основу в виде концентратов (растворов или суспензии), изготовляемых, как было уже указано. Масса вагинальных суппозиториев колеблется в пределах 3 г; время полной деформации нормируется от 3 до 5 мин.
Модернизация суппозиториев
Суппозитории в эластичных формах. Для исключения возможности деформации суппозиториев во время транспортировки и хранения (особенно в странах с жарким климатом) в качестве упаковки используют формы для выливания. Такие формы изготовляют из пластических материалов, причем они имеют настолько эластичные стенки, что при нажатии на них суппозиторий легко выталкивается (рис. 27.3). Герметичность упаковки приближает состояние суппозиториев к стерильному.
Прессованные (таблетированные) суппозитории. Изготавливаются из гранулированных порошков под давлением так же, как таблетки, но с использованием матриц и пуансонов соответствующих размеров и формы. Прессованные суппозитории для лучшего введения покрывают тонкой жировой оболочкой. Такие суппозитории обладают рядом преимуществ: они компактны, имеют большую механическую прочность, стойки при хранении. В качестве примера можно привести пропись прессованного шипучего суппозитория (части): кислоты аскорбиновой - 0,3, натрия гидрокарбоната - 0,6, магния карбоната основного - достаточное количество, магния стеарата - 0,05, гидрогенизата хлопкового масла в спиртоэфирном растворе - 0,33, крахмала - 0,33. Пропись рассчитана на один суппозиторий массой 4,1 г.
Двухслойные суппозитории. Предложены для тех случаев, когда необходимо сочетать лечение местных воспалительных процессов с общим действием на организм. Оболочка суппозитория готовится из основы с менее высокой температурой плавления (предположим 35,2° С) и содержит лекарственные вещества местного действия. В центральную часть суппозитория «стержень» (температура плавления, например, 36,3° С) вводятся вещества общего действия на организм. В оболочку можно ввести, например, анестезин с экстрактом красавки, а в стержень - витамин В15.
Ректиолы. Имеют вид маленькой клизмы и состоят из твердого наконечника и капсулы из эластичной пластмассы (рис. 27.4.), в которой находится необходимая доза лекарственного вещества в жидком состоянии. При легком надавливании на капсулу ее содержимое выливается через отверстие в наконечнике. Ректальные пипетки имеют некоторые преимущества перед суппозиториями прежде всего потому, что могут храниться длительное время без соблюдения строгого температурного режима. Кроме того, это более гигиеничная лекарственная форма. Лекарственные вещества, вводимые в этом случае в виде раствора, эмульсии или тонкой суспензии, оказывают более быстрое действие, чем при введении в форме суппозитория, которые дают эффект только после расплавления.