Несовместимые сочетания в прописях лекарственных форм. Кажущиеся несовместимости и затруднительные случаи в рецептуре

Несовместимости

В самой лекарственной прописи (рецепте) заложены элементы целесообразности и рациональности. Составляя рецепт, врач стремится создать такую лекарственную форму, которая была бы разумна не только по подбору лекарственных веществ, но и содержала бы совместимые препараты. При этом совместимость должна быть полная: физическая, химическая и фармакологическая. Однако в аптеку иногда поступают рецепты, не отвечающие указанным высоким требованиям. Это бывает в тех случаях, когда врач решает задачу подбора нужных лекарственных веществ односторонне, не учитывая возможности их сочетания. В результате этого несоответствия появляются нерациональные или несовместимые сочетания лекарственных веществ в рецептурных прописях.

Если причиной несовместимости служат явления физического порядка (например, отсыревание порошков, расслоение эмульсии и т. п.), то такие нерациональные прописи называют физическими несовместимостями. В случаях, когда в основе нерациональности прописей лежат химические явления, т. е. прописанные вещества реагируют между собой, в результате чего появляются новые вещества с новыми свойствами, прописи называют химическими несовместимостями. И, наконец, когда в основе нерациональности лежит физиологический антагонизм прописанных веществ, прописи называют фармакологическими несовместимостями.

В зависимости от того, как велика допущенная погрешность, изменяется и характер нерациональности прописи. Если в результате химического воздействия образовались новые вещества, то следствием этого может быть: ослабление или даже полное уничтожение лечебных свойств веществ, входящих в состав данной лекарственной формы; появление у смеси новых, оказывающих другое действие (не вредных), свойств; появление новых вредных и, что самое опасное, ядовитых свойств.

Указанное разнообразие последствий послужило причиной появления неправильных тенденций к разделению несовместимых сочетаний на две группы: нерациональных и несовместимых. По этой «классификации» к нерациональным прописям предлагают относить только такие случаи несовместимости, при которых у лекарственной формы ослабляются или теряются лечебные свойства, и она становится неполноценной, а вновь образовавшиеся вещества не оказывают вредного воздействия на организм. При более тяжелых случаях нерациональности, когда в результате взаимодействия несовместимых веществ образовались ядовитые или вредные вещества или лекарственная форма вообще не может быть изготовлена, прописи предлагают называть несовместимыми.

Нельзя считать правильным подразделение подобных лекарственных форм на категории по характеру их нерациональности. Больной должен быть огражден от попадания в организм вредных и ядовитых лекарственных форм, а также не должен получать неполноценные или бесполезные лекарственные формы. Неполноценные и бесполезные лекарственные формы, отпущенные из аптек, задерживают лечебный процесс, не говоря уже о том, что при этом напрасно расходуется много ценных препаратов. В вопросе о несовместимых сочетаниях фармацевт должен стоять на одной, единственно верной позиции: из аптек можно отпускать только полноценные лекарственные формы. Любой рецепт, содержащий несовместимые лекарственные вещества, считается недействительным и лекарственная форма по нему не приготавливается.

«Рецептура несовместимых сочетаний» подвержена изменениям. По мере эволюции каталога лекарственных средств изменяется и характер несовместимости. Так, нерациональные прописи* типичные для дореволюционной рецептуры, могут совсем не встречаться. В настоящее время не исключена возможность появления эпизодических «вспышек» несовместимых сочетаний, т. е. некоторого увеличения их на короткий период, пока врачи не освоят рецептуру новейших лекарственных средств, вызвавших эти «вспышки». Поскольку «рецептура несовместимых сочетаний» постоянно изменяется, ограничимся разбором только тех случаев, которые более или менее типичны для современной рецептуры.

Физическая несовместимость лекарственных веществ. Причинами физической несовместимости могут быть: нерастворимость и ухудшение условий растворимости лекарственных веществ; несмешиваемость жидкостей; коагуляция коллоидных растворов; расслоение эмульсий; отсыревание и расплавление порошков; адсорбция действующих лекарственных веществ.

Явления физической несовместимости могут встречаться в разных лекарственных формах. Иногда изменения протекают без внешних проявлений (например, в случае адсорбции действующих веществ) и обнаруживаются только по снижению лечебного эффекта.

Химическая несовместимость лекарственных веществ. Химическая несовместимость может иметь место во всех лекарственных формах, но наибольшее распространение она получила в жидкостях. Это связано с тем, что в жидкой среде создаются наиболее благоприятные условия для возникновения реакций обменного разложения и взаимодействия ингредиентов лекарственной смеси. Изменения, протекающие в жидкой среде в результате нерационального сочетания лекарственных веществ, могут быть различными по глубине. Внешне эти изменения проявляются по-разному. Чаще всего наблюдаются осадки - вновь образовавшиеся вещества оказываются нерастворимыми или плохо растворимыми в воде. Возможно изменение цвета растворов, микстур и капель, что также свидетельствует о происшедших изменениях в составе жидкой смеси. В отдельных случаях наблюдается выделение газообразных веществ. Могут изменяться также и органолептические свойства лекарственных форм - запах и вкус. Наряду с этим химические изменения в лекарственных смесях могут протекать и без внешних проявлений, что обязывает фармацевта быть особенно внимательным. Химическая несовместимость может иметь следующие формы проявления: образование осадков; изменение цвета; изменение запаха и выделение газов; изменение консистенции лекарственных форм; изменение, протекающее без внешних проявлений.

Фармакологическая несовместимость лекарственных веществ. Комбинированное назначение лекарственных веществ предполагает не только сохранение в сложной лекарственной форме их фармакологического действия, но и определенное усиление их активности. В одних случаях синергизм проявляется в виде простого суммирования эффектов действия, в других - в более сложной форме потенцирования, когда эффект действия смеси больше суммы эффектов действия отдельных ее ингредиентов. При комбинировании лекарственных веществ не исключена возможность ослабления или даже полной потери лечебного эффекта лекарственной формы. Эти негативные явления должны, естественно, наблюдаться в случае сочетания веществ, действующих на организм в противоположном направлении. Однако для объективной оценки той или иной лекарственной комбинации в фармакологическом отношении формальных знаний о действии лекарственного препарата на организм еще недостаточно. Фармакологическая несовместимость лекарственных веществ может возникать только в определенных конкретных случаях.

Проверка рецептов с точки зрения всесторонней совместимости прописанных лекарственных веществ осуществляется провизором-технологом при приеме рецептов. Он осуществляет основной контроль и не допускает в ассистентскую (производственный «цех» аптеки) нерациональные прописи. Однако это не исключает необходимости иметь должные знания о совместимости лекарственных веществ, по крайней мере наиболее часто назначаемых, и для фармацевтов.

Несовместимые сочетания в сложных порошках

Обилие лекарственных средств, назначаемых в виде порошков, и разнообразие их сочетаний являются причинами появления в рецептуре аптек нерациональных прописей сложных порошков с разным характером несовместимостей.

Чаще всего отмечаются случаи физико-химической несовместимости. Однако встречаются рецепты с химическими несовместимостями, а также нерациональные в фармакологическом отношении.

Физические несовместимости. Причинами физической несовместимости могут быть отсыревание и расплавление, адсорбция.

Отсыревание и расплавление порошков. Эти явления чаще отмечаются, когда точка плавления смеси порошкообразных ингредиентов ниже комнатной температуры или смесь более гигроскопична, чем составляющие ее компоненты в отдельности. При этом давление паров смеси становится меньше давления водяных паров окружающей среды, вследствие чего смесь притягивает влагу из воздуха. В этом случае несовместимость относится к области эвтектики (от греч. eutektos - хорошо плавящийся). Эвтектический сплав - это сочетание веществ определенного состава с постоянной температурой плавления, более низкой, чем температура плавления каждого вещества в отдельности. Скорость образования жидкости в значительной степени зависит не только от природы компонентов, но и от внешних факторов, главным образом поверхности соприкосновения, температуры окружающей среды, механического воздействия и т. п. В результате взаимодействия компонентов получаются густые малоподвижные жидкости, трудно кристаллизующиеся и склонные к значительному переохлаждению. Эвтектику считают частным случаем раствора - раствором одновременно насыщенным обоими компонентами.

Табл. 24.1 позволяет установить сочетания, в которых могут отмечаться явления эвтектики или отсыревания.

Так, например, гексаметилентетрамин из 36 случаев (количество препаратов таблицы) с 10 препаратами (амидопирин, антипирин, кислота аскорбиновая, ацетилсалициловая и борная, кофеин и его соли и др.) дает отсыревающие смеси. Весьма нестоек фенол, который с 12 препаратами дает эвтектические сплавы. Обращение к таблице дает возможность фармацевту избежать ошибки. Одновременно фармацевту нужно иметь представления о том, в какой степени отдельные факторы могут влиять на расплавление и отсыревание смесей лекарственных веществ.

1. Влажность ингредиентов на эвтектику влияния не оказывает; эвтектика будет образовываться независимо от того, какую влажность имеют ингредиенты. На отсыревание оказывает существенное влияние; порошки, приготовленные из веществ, имеющих повышенную влажность, отсыревают в несколько раз быстрее, чем приготовленные из сухих препаратов.

2. Характер смешения ингредиентов на эвтектику оказывает сильное влияние; если, например, анестезин и резорцин растереть порознь, а затем смешать на бумаге, то смесь плавится только через несколько часов; если же их растирать совместно в ступке, то плавление наступает сразу. На отсыревание также оказывает существенное влияние; чем энергичнее проводится смешение, тем скорее смеси отсыревают.

3. Относительная влажность воздуха в помещении на эвтектику влияние не оказывает. На отсыревание оказывает основное влияние; наибольшее количество смесей отсыревают при относительной влажности выше 60%; однако порошки, приготовленные в летнее время в сухую погоду (при относительной влажности 30-40%), остаются без изменения в капсулах из простой бумаги в течение 10 дней; те же порошки, приготовленные при относительной влажности 70-80%, отсыревают к концу первых суток.

4. Температура воздуха в помещении на эвтектику оказывает сильное влияние; чем выше температура воздуха в помещении, тем скорее и вероятнее начнется плавление. На отсыревание также оказывает влияние, поскольку температура воздуха влияет на относительную влажность.

5. Упаковочный материал на эвтектику не оказывает влияния; порошки расплавляются независимо от того, будут ли они завернуты в простую или вощеную бумагу. На отсыревание оказывает существенное влияние, поскольку порошки, помещенные в вощеную бумагу, в меньшей степени подвергаются воздействию влаги.

Явления отсыревания и расплавления порошков не всегда можно разграничить. Часто они сопутствуют друг другу, причем отсыревание предшествует расплавлению.

24.1. Rp.: Acidi acetylsalicylici
Amidopyrini aa 0,25
М., f. pulvis
D. t. d. N. 12
S. По 1 порошку 3 раза в день

При изготовлении порошков по этому рецепту происходит снижение точки плавления смеси до 45° С (точка плавления ацетилсалициловой кислоты 133-136° С, амидопирина 107-108° С). Но поскольку температура воздуха ниже 45° С, то физического эффекта, большего, чем отсыревание, не наблюдается. В случае прописывания веществ, образующих эвтектику, рецепты не подлежат выполнению, за исключением тех случаев, когда эвтектика при этом предусматривается.

Адсорбция действующих лекарственных веществ. Некоторые высокодисперсные порошки (уголь, гидрат окиси алюминия, белая глина, растительные порошки) значительно понижают терапевтическую активность лекарственной формы при одновременном прописывании их с алкалоидами и гликозидами. Объясняется это адсорбцией (частичной или полной) алкалоидов и гликозидов, поэтому пропись 24.2 нельзя признать рациональной.

24.2. Rp.: Extracti Belladonnae 0,015
Papaverini hydrochloridi 0,03
Carbonis activati 0,5
M, f. pulvis
D. t. d. N. 6
S. По 1 порошку 3 раза в день

Фермент пепсин также адсорбируется углем, поэтому прием такого сочетания бесполезен. В лекарственных формах с белой глиной приходится сталкиваться не только с физической, но и с хемосорбцией.

Химические несовместимости. Отсыревание порошков часто влечет за собой разной глубины химические изменения в составе лекарственной формы. Так, например, при сочетании ацетилсалициловой кислоты с натрия гидрокарбонатом во влажной массе порошков вначале в результате реакции обменного разложения образуется гигроскопический ацетилсалицилат натрия. Последний, гидролизуясь, образует натрия салицилат и уксусную кислоту (порошки в этой стадии пахнут уксусом), которая далее превратится в натрия ацетат.

Аналогичная химическая реакция в результате отсыревания будет протекать и в случае сочетания амидопирина с ацетилсалициловой кислотой - через некоторое время увлажненная и слипшаяся масса начинает издавать запах уксусной кислоты.

Одновременно образующийся салицилат амидопирина на свету разлагается, окрашивая смесь в желтый цвет.

Гигроскопичность эуфиллина является также причиной нерациональности, поскольку в ряде сочетаний начинают протекать химические реакции.

Порошок, изготовленный по этому рецепту, при хранении вскоре пожелтеет. Объясняется это тем, что в присутствии влаги воздуха эуфиллин (соединение теофиллина с этилендиамином, имеющее щелочную реакцию) реагирует с аскорбиновой кислотой, превращаясь в аскорбинат этилендиамина, который очень нестоек и быстро окисляется.

Фармакологические несовместимости. В рецепте 24.4 сочетание веществ является нерациональным в фармакологическом отношении, поскольку снотворное действие барбитуратов уменьшается атропином, содержащимся в экстракте красавки.

24.4. Rp.: Barbitali 0,15
Phenobarbitali 0,02
Amidopyrini
Themisali aa 0,2
Acidi ascorbinici 0,15
Coffeini-natrii benzoatis 0,02
Extracti Belladonnae 0,015
М., f. pulvis
D. t. d. N. 6
S. По 1 порошку внутрь

Снотворные средства фармакологически несовместимы также с тиамином и никотинамидом. Сердечные гликозиды несовместимы со снотворными, аминазином, валерианой. Мочегонные средства фармакологически несовместимы с сальсолином, снотворными, аминазином, промедолом, новокаином. Все эти вещества понижают диурез, если будут прописаны совместно с темисалом (рецепт 24.5), диакарбом и другими мочегонными.

24.5. Rp.: Themisali 0,1
Salsolini hydrochloridi 0,01
М., f. pulvis
D. t. d. N. 12
S. По 1 порошку 3 раза в день ребенку 3 лет

Уменьшение диуреза не связано со снижением артериального давления, вызываемого сальсолином, а является результатом уменьшения фильтрации в клубочках и увеличения обратного всасывания мочи в извитых канальцах.

Сульфаниламиды несовместимы с хинином при лечении малярии, так как ослабляют действие его на плазмодиев.

Во избежание преждевременного суждения о фармакологической несовместимости не следует забывать о времени действия лекарственной формы, в состав которой входят антагонисты, например:

24.6. Rp.: Phenylii salicylatis 2,0
Natrii sulfatis 30,0
М., f. pulvis
DS. На один прием

Натрия сульфат является антагонистом фенилсалицилата (производного фенола), но это свойство проявляется лишь после превращения фенола в сульфокислоты, для чего необходимо некоторое время. До этого составные части лекарственной формы успевают оказать нужное терапевтическое действие: натрия сульфат - послабляющее, а фенилсалицилат - дезинфицирующее, противоглистное.

Несовместимые сочетания в жидких лекарственных формах

Физические несовместимости. Они сопровождаются: нерастворимостью, несмешиваемостью веществ, коагуляцией.

Нерастворимость и ухудшение условий растворимости. Например:

24.7. Rp.: Solutionis Cocaini hydrochloridi 2% 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 0,1% gtt. X
Mentholi 0,2
MDS. По 2 капли 2 раза в день в обе половины носа

Ментол нерастворим в воде и его кристаллы вызовут сильнейшее раздражение слизистой оболочки носа.

24.8. Rp.: Natrii bromidi 4,0
Phenobarbitali 2,0
Aquae destillatae 200 ml
MDS. По 1 столовой ложке на ночь

Растворимость фенобарбитала (список Б) в воде 1:1100; при изготовлении микстуры он полностью будет в осадке.

Ухудшение условий растворимости лекарственных веществ, входящих в состав той или иной прописи, может быть вызвано разными причинами. Чаще осадки образуются при смене растворителя и понижении растворимости в присутствии одноименных ионов.

24.9. Rp.: Solutionis Iodi spirituosae 10% 0,5 ml
Solutionis Acidi borici 2% 100 ml
MDS. Примочка для глаз

При смешивании спиртового и водного растворов изменяются условия растворимости для йода, который выделяется в виде мельчайших кристалликов, оказывающих прижигающее действие.

Несмешиваемость жидкостей. Например:

24.10. Rp.: Phenoli puri liquefacti 2,0
Olei Vaselini 20,0
MDS. По 2 капли 2 раза в день в правое ухо

Жидкий фенол, представляющий собой гидрат фенола, нерастворим в жидком парафине и остается в виде капель. Лекарственная форма вызовет ожоги барабанной перепонки.

Коагуляция коллоидных растворов. Например:

24.11. Rp.: Solutionis Protargoli 2% 100 ml
Zinci sulfatis 0,5
MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза

Попытка ввести в раствор протаргола какой-либо электролит (натрия хлорид, цинка сульфат и др.) приведет к коагуляции, обусловленной снятием электрического заряда с частиц протаргола (стабилизирующий фактор). По рецепту 24.11, помимо того, будет образовываться осадок альбумината цинка.

Аналогичная электролитическая коагуляция происходит и в растворах колларгола - при добавлении в них электролитов.

Расслоение эмульсий. Например:

24.12. Rp.: Emulsi seminum Amygdali dulcis 200,0
Magnesii sulfatis 8,0
Extracti Belladonnae 0,15
Promedoli 0,1
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Под влиянием электролита (магния сульфата) эмульсия теряет устойчивость и расслаивается.

Химические несовместимости. Сопровождаются образованием осадков. Эти случаи химических несовместимостей специфичны только для жидких лекарственных форм. Причины образования осадков могут быть самые различные. Чаще это отмечается в прописях с алкалоидами и синтетическими азотистыми основаниями.

Осадки алкалоидов. Осадки оснований алкалоидов образуются при вытеснении их из солей алкалоидов сильными основаниями (едкие и углекислые щелочи и препараты, обладающие щелочной реакцией). Большая часть солей алкалоидов легко растворима в воде. Что касается оснований алкалоидов, то они, как правило, очень трудно растворимы в воде и поэтому, будучи вытеснены из солей, выпадают в осадок. Исключение представляют кодеин, термопсин, пилокарпин и другие алкалоиды (табл. 24.2), основания которых растворимы.

24.13. Rp.: Natrii hydrocarbonatis 5,0
Tincturae Valerianae 5 ml
Papaverini hydrochloridi 0,15
Aquae destiilatae 100 ml
MDS. По столовой ложке 3 раза в день

Выпадает основание папаверина, вытесненное гидрокарбонатом натрия. Небольшая часть последнего израсходуется на нейтрализацию валериановой кислоты.

24.14. Rp.: Natrii tetraboratis 4,0
Cocaini hydrochloridi 0,5
Aquae destiilatae 200 ml
MDS. Примочка

Натрия тетраборат обусловливает щелочную среду раствора; в результате выпадает в осадок основание кокаина.

Осадки синтетических азотистых оснований. Образуются из солей слабых органических азотистых оснований в щелочных средах. В частности, несовместимы с веществами, обладающими щелочным действием, синтетические заменители морфина - лидол, промедол, текодин, тифен и др. Несовместимы со щелочными ингредиентами и синтетические заменители кокаина - новокаин, дикаин и совкаин.

24.15. Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 30% 10 ml
Dicaini 0,1
MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза

При изготовлении лекарственной формы жидкость становится опалесцирующей, а при стоянии выпадает мелкодисперсный осадок, так как под влиянием щелочной среды натрия сульфацила из дикаина выпал осадок основания дикаина. Одновременно в осадок выпадает часть сульфацила, который малорастворим (1:200).

В щелочной среде неустойчивы также дибазол, этакридина лактат, димедрол и др. Так, по рецепту 24.16 под влиянием амидопирина, обладающего щелочным действием, выпадает осадок дибазола.

24.16. Rp.: Solutionis Natrii bromidi 5,0:200 ml
Amidopyrini 4,0
Dibazoli 0,6
Coffeini-natrii benzoatis 1,0
Tincturae Leonuri 15 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Осадки солей алкалоидов наблюдаются в тех случаях, когда в результате реакции обменного разложения получаются более труднорастворимые соли алкалоидов.

24.17. Rp.: Chinini hydrochloridi 0,1
Cocaini hydrochloridi 0,1
Zinci sulfatis 0,05
Solutionis Acidi borici 2% 10 ml
MDS. По 2 капли 3 раза в день в правый глаз

При изготовлении лекарственной формы по рецепту 24.17 образуется осадок труднорастворимого хинина сульфата (растворимость 1:800).

24.18. Rp.: Solutionis Aethylmorphini hydrochloridi 0,5:10 ml
Natrii iodidi 0,4
MDS. По 15-20 капель 3 раза в день

Образующийся этилморфина йодид через некоторое время выпадает в осадок. Аналогичная картина наблюдается при сочетании дионина с натрия бромидом, натрия бензоатом, натрия салицилатом.

Осадки танатов алкалоидов образуются при сочетании с дубильными веществами. Это свойство используется, как известно, для идентификации алкалоидов.

24.19. Rp.: Decocti foliorum Uvae ursi 6,0:200 ml
Omnoponi 0,1
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В данном случае дубильные вещества толокнянки осаждают танаты алкалоидов опия.

24.20. Rp.: Platyphyffini hydrotartratis 0,6
Extracti Crataegi fiuidi 50 ml
MDS. По 20 капель 3 раза в день

Дубильные вещества боярышника осаждают танат платифиллина.

Осадки полийодидов и йодмеркуриатов алкалоидов наблюдаются при соединении йода с калия йодидом (I2-2КI) и алкалоидами. При этом алкалоиды осаждаются в виде полийодидов.

24.21. Rp.: Kalii iodidi 3,0
Iodi 0,5
Resorcini 5,0
Cocaini hydrochloridi 0,15
Glycerini
Aquae destiliatae aa 15,0
MDS. Смазывание

Выпадает полийодид кокаина.

24.22. Rp.: Codeini 0,2
Kalii iodidi 8,0
Hydrargyri diiodidi 0,1
Aquae destiliatae 180 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Соединения йодида с калия йодидом (HgI2-KI) способны осаждать алкалоиды в виде йодмеркуриатов, что и произойдет при приготовлении лекарственной формы по рецепту 24.22. Взаимодействие полийодидов и йодмеркуриатов с алкалоидами используется в качестве типовой реакции для идентификации алкалоидов.

Осадки в лекарственных формах с сердечными гликозидами. Препараты сердечных гликозидов могут образовывать осадки при сочетании их в одной лекарственной форме с тяжелыми металлами, дубильными веществами, солями алкалоидов и галогенами.

Осадки при взаимодействии сердечных гликозидов с солями алкалоидов образуются при сравнительно высокой концентрации их, чаще в каплях.

24.23. Rp.: Tincturae Convallariae 15 ml
Tincturae Strophanti 5 ml
Coffeini 0,1
Omnoponi 0,3
MDS. По 10 капель 3 раза в день

Образуется небольшой бурый аморфный ядовитый осадок.

Часто причиной выпадения в осадок сердечных гликозидов является присутствие дубильных веществ. Например, при сочетании традиционного настоя горицвета и настойки ландыша с экстрактом боярышника образовывается аморфный ядовитый осадок. Если при этом с дубильными веществами реагируют и другие компоненты лекарственной формы, то осадки получаются более обильными.

24.24. Rp.: Solutionis Natrii bromidi 3% 200 ml
Extracti Crataegi 8 ml
Papaverini hydrochloridi 0,4
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Такой осадок образуется при изготовлении лекарственной формы по рецепту 24.24, так как с дубильными веществами, кроме сердечных гликозидов, реагирует и папаверина гидрохлорид.

Сердечные гликозиды весьма чувствительны к действию кислот, щелочей и окислителей. Наблюдающаяся при этом частичная или полная их инактивация иногда сопровождается образованием ядовитых осадков других лекарственных веществ.

24.25. Rp.: Solutionis Natrii bromidi 2% 200 ml
Adonisidi 8 ml
Natrii nitritis 1,0
Analgini 3,0
Papaverini hydrochlcridi 0,5
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

При приготовлении лекарственной формы папаверина гидрохлорид взаимодействует с натрия нитритом. При их взаимодействии в осадок выпадает основание папаверина, а образующаяся азотистая кислота разлагается до оксидов азота, которые в свою очередь окисляют сердечные гликозиды из адонизида. Лекарственная форма приобретает неприятный запах и содержит ядовитый осадок.

Осадки в лекарственных формах с антибиотиками. Пенициллин содержит очень нестойкое лактамное кольцо, легко подвергающееся гидролизу под действием кислот, щелочей, а также некоторых спиртов, тяжелых металлов и ферментов. О происходящей при этом деструкции молекулы данного антибиотика можно судить, в частности, по образованию осадков (рецепт 24.26). Под влиянием тяжелого металла (цинка) выпадает в осадок бензилпенициллиновая кислота.

24.26. Rp.: Solutionis Ephedrini hygrochloridi 3% 20 ml
Zinci sulfatis 0,03
Benzylpenicillini-kalii 20 000 ЕД
Solutionis Adrenalini hydroclhoridi 0,1% gtt. X
MDS. По 2 капли 2 раза в день в обе половины носа

24.27. Rp.: Streptomycini sulfatis 25 000 ЕД
Solutionis Norsulfazoli-natrii 2% 100 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Норсульфазол-натрий обладает щелочной реакцией, вследствие чего происходит частичное разложение стрептомицина сульфата с выделением осадка стрептомицина-основания.

Осадки производных барбитуровой кислоты. Водорастворимые производные барбитуровой кислоты несовместимы с кислотами, солями металлов, солями органических оснований и некоторыми другими веществами. Например, в лекарственной форме по рецепту 24.28 в кислой среде (аскорбиновая кислота, валериановая кислота) в осадок выпадает барбитал.

24.28. Rp.: Solutionis Natrii bromidi 3% 100 ml
Acidi ascorbinici 1,0
Barbitali-natrii 2,0
Tincturae Valerianae 10 ml
MDS. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Осадки соединений тяжелых металлов. Например:

24.29. Rp.: Hydrargyri diiodidi 0,1
Kalii iodidi
Natrii hydrocarbonatis aa 5,0
Aquae, distiilatae 200 ml
MDS. По 1 столовой ложке 2 раза в день

Выпадает осадок оксид ртути.

24.30. Rp.: Zinci sulfatis 0,1
Tannini 0,6
Solutionis Acidi borici 2% 100 ml
MDS. Глазная примочка

Образуется осадок таната цинка.

Химические несовместимости сопровождаются изменением цвета, запаха, выделением газов, а иногда они протекают без видимых изменений.

Изменение цвета лекарственных форм может быть вызвано разными причинами. Часто это происходит в результате окислительно-восстановительных процессов.

24.31. Rp.: Resorcini
Antipyrini
Natrii hydrocarbonatis aa 3,0
Extracti Belladonnae 0,15
Aquae destillatae 200 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Резорцин, как и другие фенолы, в щелочной среде легко окисляется кислородом воздуха. Продукты окисления оказывают рвотное действие. Очень нестойки прописи, в состав которых входит апоморфин.

24.32. Rp.: Infusi radicis Althaeae 200 ml
Apomorphini hydrochloridi 0,05
Morphini hydrochloridi 0,03
Elixiris pectoralis 4 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В щелочкой среде, создаваемой аммиаком грудного эликсира, хлористоводородный апоморфин разлагается. Выделяющийся при этом в осадок апоморфин-основание весьма быстро окисляется кислородом воздуха и продукты его окисления окрашивают микстуру в зеленый цвет.

24.33. Rp.: Solutionis Sulfacyli-natrii 10% 10 ml
Solutionis Adrenalini hydrochloridi 1:1000 2 ml
MDS. По 2 капли 2 раза в день в оба глаза

Легко окисляются растворы адреналина, особенно в щелочной среде. Сразу же по изготовлении капли приобретают бурый цвет. Изменение цвета можно ожидать и в лекарственных формах с антипирином:

24.34. Rp.: Antipyrini 4,0
Solutionis Natrii nitritis 0,5% 200 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Микстура окрашивается в изумрудно-зеленый цвет - образуется нитрозоантипирин.

Причиной изменения цвета может быть и реакция нейтрализации. Например, сочетание ягодных сиропов со щелочами вызывает изменение красивого цвета сиропа в неопределенный грязный цвет.

24.35. Rp.: Decocti radicis Polygalae 5,0: 150 ml
Liquoris Ammonii arasati 4 ml
Sirupi Rubi idaei 30 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3-4 раза в день

В этом случае добавление малинового сиропа теряет свой смысл.

Изменение запаха как результат химической несовместимости вызывается образованием новых веществ.

24.36. Rp.: Natrii nitritis 0,5
Acidi ascorbinici 2,0
Kalii bromidi 3,0
Adonisidi 4 ml
Calcii chloridi 3,5
Aquae destiilatae ad 200 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В кислой среде натрия нитрит восстанавливается до оксидов азота, которые выделяются в виде бурых газов, а аскорбиновая кислота окисляется.

24.37. Rp.: Chlorali hydrati
Barbitali-natrii aa 2,0
Infusi radicis Althaeae
Aquae Menthae aa 60 ml
MDS. По 1 десертной ложке 2 раза в день

В микстуре по рецепту 24.37 вследствие образования щелочной среды, обусловленной присутствием барбитал-натрия, последует разложение хлоралгидрата с образованием хлороформа. Последний ощутим по ясно выраженному запаху.

Типичным примером глубоких химических изменений, протекающих без внешних признаков, могут служить сочетания пенициллина с некоторыми лекарственными веществами. Например, адреналин, этанол, перекись водорода разрушают пенициллин и, следовательно, вызывают его инактивацию. Визуально это не фиксируется.

Без видимых внешних изменений большей частью происходит разложение и инактивация сердечных гликозидов.

24.38. Rp.: Infusi folii Digitalis 0,5: 200 ml
Natrii hydrocarbonatis 4,0
Liquoris Ammonii anisati 4 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

Под влиянием щелочей происходит гидролиз сердечных гликозидов наперстянки, активность продуктов гидролиза в 10-15 раз меньше активности гликозидов. Не всегда также заметны изменения, происходящие в лекарственных формах с аскорбиновой кислотой.

Фармакологические несовместимости. Для иллюстрации могут служить примеры рецептов 24.39 и 24.40.

24.39. Rp.: Chlorali hydrati
Natrii bromidi 15,0
Tincturae Valerianae 20 ml
Omnoponi 0,1
Phenobarbitali 0,5
Adonisidi 5 ml
Aquae destiilatae 500 ml
MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

В прописанной микстуре адонизид действует как антагонист снотворных веществ (хлоралгидрат, фенобарбитал).

24.40. Rp.: Streptosidi solubilis 5,0
Solutionis Glucosi 1% 100 ml
Sterilisetur!
DS. По 20 мл внутривенно

Глюкоза задерживает всасывание, ускоряет выведение и увеличивает инактивацию сульфаниламидов.

Несовместимые сочетания в мягких лекарственных формах

Мази. Большая часть мазей, отпускаемых ex tempore, изготавливается по давно апробированным практикой или утвержденным прописям. Поэтому случаи поступления в аптеки нерациональных прописей сравнительно редки. Несовместимость в мазях может проявляться двояко: 1) мазевые основы оказываются несовместимыми с вводимыми в них веществами; 2) введенные в основу компоненты оказываются несовместимыми между собой.

Несовместимость основы с введенными в нее веществами. Мазевые основы, содержащие МЦ, натрий-КМЦ, натрия альгинат и т. п., несовместимы с дегидратирующими компонентами (растворы солей высокой концентрации, спиртовые растворы, настойки), поскольку дегидратация немедленно сказывается на уменьшении вязкости системы. Кроме того, эти основы несовместимы с оксидом цинка» резорцином, спиртовыми растворами йода; альгинатовые основы - с солями кальция и тяжелых металлов; МЦ - с танином; бентонит - солями двух- и трехвалентных металлов. На вязкостные свойства основ из ВМС большое влияние оказывает также pH среды. Оптимальная вязкость сохраняется лишь в определенном интервале pH. Например, 1% раствор натрий-КМЦ имеет максимальную вязкость в пределах pH от 6 до 9: при pH ниже 6 или выше 9 она быстро уменьшается.

Несовместимость лекарственных веществ между собой. О протекающих в мазях химических реакциях между лекарственными веществами можно судить только по изменению важных признаков мазей, визуально фиксируемых (изменение цвета мази, появление несвойственного лекарственной форме запаха, выделение газов из мази и т. п.). Однако изменения в химическом составе мазей могут протекать и без видимых проявлений.

Не подлежат выполнению, например, следующие прописи, в которых наблюдается изменение цвета мази.

24.40. Яр.: Resorcini 1,0
Zinci oxydi 4,0
Hydrargyri amidochloridi 3,0
Lanolini
Vaselini aa 15,0
М., f. unguentum
DS. Мазь для рук

Изготовленная мазь темнеет. Резорцин, окисляясь, восстанавливает ртути амидохлорид до металлической ртути.

24.41. Rp.: Unguenti Kalii iodidi 30,0
Solutionis Plumbi subacetatis 2 ml
M., f. unguentum
DS. Мазь для втирания в суставы

При смешивании мази калия йодида с раствором свинца ацетата основного она приобретает ярко-желтый цвет в результате образования свинца йодида.

В практике аптек отмечены следующие случаи изменения запаха и газообразование в мазях:

24.43. Rp.: Acidi salicylici 10,0
Unguenti Wilkinsoni 90,0
MDS. Мазь для втирания (антипаразитарная мазь)

При хранении мази наблюдается выделение углекислого газа, который образуется в результате взаимодействия карбоната кальция, входящего в состав мази Вилькинсона с салициловой кислотой.

Часто при назначении в мазях антибиотиков и других лекарственных веществ наблюдаются случаи, когда изменяется состав мази без видимых проявлений, например:

24.44. Rp.: Cocaini hydrochloridi 0,2
Extracti Belladonnae 1,0
Kalii iodidi 1,5
Jodi puri 0,15
Vaselini 15,0
М., f. unguentum
DS. Для втирания в суставы

Сочетание йода с калия йодидом образует нерастворимые соединения с алкалоидами из экстракта красавки и кокаином. Терапевтическая активность мази резко снижается.

Суппозитории. Случаи несовместимых сочетаний лекарственных веществ в суппозиториях также редки. При взаимодействии йода с ихтиолом происходит окислительно-восстановительная реакция, вследствие чего суппозиторная масса темнеет.

24.45. Rp.: Iodi 0,05
Kalii iodidi 0,1
Zinci oxydi 0,5
Ichthyoli 0,1
Butyri Cacao q. s.
М., f. suppositorium
D. t. d. N. 10 По 1 свече на ночь

Встречаются прописи и в фармакологическом отношении несочетаемые.

24.46. Rp.: Extracti Belladonnae 0,03
Omnoponi 0,01
Antipyrini 0,3
Ol. Cacao q. s.,
ut fiat suppositorium
D. t. d. N. 10
S. По 1 свече в прямую кишку 2 раза в день

Омнопон применяют для обезболивания родов. С целью устранения побочного действия морфина (угнетение дыхательного центра) предложено применять омнопон совместно с экстрактом белладонны. Однако указанное в рецепте количество экстракта резко уменьшает анальгезирующее действие омнопона.

Кажущаяся несовместимость и затруднительные рецептурные прописи

К несовместимым сочетаниям иногда неправильно относят прописи, которые только на первый взгляд кажутся несовместимыми. В действительности после вдумчивого анализа такого рецепта может быть найдено и его технологическое решение. Наряду с такими «подозрительными» рецептами в практической работе встречаются также прописи, при выполнении которых могут возникать те или иные затруднения. В некоторых руководствах такие случаи выделяются в отдельную группу, называемую «затруднительными случаями», или «затруднительными рецептами». Для выделения такой группы рецептов нет никаких оснований, так как эти рецепты в конечном счете вполне выполнимы. Однако в техническом отношении они более трудны и для своего выполнения требуют несколько больших теоретических знаний и практических навыков.

Для иллюстрации приведем несколько рецептов.

24.47. Rp.: Mentholi
Camphorae aa 0,4
Olei Vaselini 20,0
MDS. По 2 капли 2 раза в день в обе половины носа

Ментол с камфорой образует эвтектический сплав, который с вазелиновым маслом не смешивается, т. е. можно предположить, что имеет место несовместимость (несмешивающиеся жидкости). В действительности порознь эти вещества хорошо растворимы в масле. Таким образом, предположение о несовместимости оказывается преждевременным.

24.48. Rp.: Cocaini hydrochloridi 0,1
Natrii tetraboratis 4,0
Glycerini 30,0
Aquae destiliatae 150 ml
MDS. Полоскание для горла

Наличие в прописи глицерина изменяет первое представление о несовместимости натрия тетрабората и кокаина гидрохлорида. За счет образования глицерино-борной кислоты pH раствора сдвинется до 6,4, что обеспечит устойчивость кокаина. Необходимо натрия тетраборат растворить в теплом глицерине, разбавить большей частью воды, после чего прибавить раствор кокаина в остатке воды.

В следующей прописи применяют прием перевода нерастворимого вещества в растворимое:

24.49. Rp.: Kalii iodidi 0,3
Iodi 0,06
Natrii hydrocarbonatis 0,6
Osarsoli 1,5
Glycerini
Aquae destillatae aa 15,0
MDS. Для тампонов

Осарсол нерастворим в воде, но можно выйти из затруднения, использовав его способность растворяться в растворах щелочей, карбонатов и гидрокарбонатов щелочных металлов. Для этого натрия гидрокарбонат растворяют в воде и понемногу добавляют осарсол при постепенном взбалтывании. Йод и йодид калия растворяют в 3-4 каплях воды в ступке, смешивают с глицерином, после чего добавляют раствор осарсола.