Органопрепараты

Органопрепаратами называется группа лекарственных средств, вырабатываемых из органов и тканей животных, содержащих гормоны, ферменты и другие высокоактивные вещества. Органопрепараты играют важную роль в заместительной фармакотерапии в качестве физиологических стимуляторов при лечении гипофункции той или иной железы внутренней секреции или других органов человека. Они представляют ценность и в качестве лекарственных средств при лечении многих заболеваний, являющихся следствием нарушения деятельности гормональных и ферментных систем организма.

Особенности производства органопрепаратов

Производство органопрепаратов сосредоточено на мясокомбинатах, непосредственно у источника сырья. Объясняется это тем, что эндокринные железы и другие органы и ткани животных как сырье крайне нестойки и быстро теряют действующие вещества. Поэтому их нужно извлекать немедленно после убоя животного и сразу направлять на переработку. В противном случае изъятые органы животных должны быть подвергнуты консервированию. Основным методом консервирования сырья является замораживание при температуре от -8 до -12° С, а иногда и при более низких температурах. В замороженном состоянии ткань органов животных превращается в массу, внутри которой химические процессы протекают настолько ослаблено, что практически гормоны и другие действующие вещества не претерпевают почти никаких изменений. Весьма важно, чтобы процесс замораживания протекал как можно быстро.

Замороженное сырье хранится в холодильных камерах при температуре от -8 до -10° С. Колебания температуры (оттаивание и вновь замораживание) вредно сказывается на качестве сырья. В ряде случаев практикуется консервирование сырья этанолом и ацетоном.

Утверждены специальные ветеринарно-санитарные правила убоя животных, согласно которым железы и другие органы берут только от животных, допущенных к убою на мясо органами ветеринарно-санитарного надзора. Перед переработкой (или консервированием) собранные органы очищают (препарируют) от ненужных тканей: жира, соединительной ткани, крупных сосудов, мышц и др. Сбор органов проводят в эмалированную или оцинкованную посуду с крышками.

Железы внутренней секреции и другие органы используют от разных убойных животных: крупного и мелкого рогатого скота, лошадей, свиней. Железы разных животных неравноценны. Так, например, щитовидная железа барана по гормональным свойствам считается лучше аналогичной железы крупного рогатого скота, лошади, свиньи. Существенное значение имеет упитанность и возраст животных. У старых животных железы могут быть крайне бедны гормонами. Важно знать также периоды, когда железы тех или иных животных наиболее активно выделяют секрет.

Классификация органопрепаратов

В зависимости от природы фармакологически активных веществ все современные органопрепараты можно разделить на следующие группы: препараты гормонов; препараты ферментов; препараты аминокислот; препараты витаминов; фосфорсодержащие препараты; содержащие разной природы фармакологически активные вещества.

Внутри этих групп органопрепараты можно классифицировать в зависимости от видов сырья, из которых они получаются, например: препараты щитовидной железы, препараты надпочечников, препараты ферментов поджелудочной железы и т. д.

По технологической классификации все органопрепараты подразделяются на три группы:

органопрепараты, представляющие собой высушенные и испорошкованные органы животных;
органопрепараты (извлечения), полученные с помощью разных экстрагенов и прошедшие стадии первичной очистки и сгущения;
органопрепараты, содержащие индивидуальные или комплексы фармакологически активных веществ, полученных в результате глубокой очистки вытяжек.

Препараты первых двух групп предназначены для внутреннего применения, препараты третьей группы можно вводить парентерально. Из одного и того же исходного сырья могут получаться препараты разной степени очистки. Например, из задней доли гипофиза получают сухую железу в порошке - адиурекрин и очищенное извлечение - питуитрин. Из одной и той же железы могут быть получены препараты, содержащие разные по своей химической природе и лечебному назначению вещества. Например, из поджелудочной железы получают препараты гормона инсулина и ферментные препараты - трипсин, химотрипсин, химопсин, абомин.

Частная технология органопрепаратов

Препараты из высушенных желез

К этой группе органопрепаратов относятся тиреоидин (Thyreoidinum) и адиурекрин (Adiurecrinum или Pituitrinum siccum).

Для производства тиреоидина щитовидные железы убойного скота измельчают в мясорубке, полученную кашицу раскладывают в плоские эмалированные подносы и высушивают в вакуум-сушильном шкафу при температуре не выше 40° С. Сухую массу порошкуют, обезжиривают бензином в аппарате Сокслета, вновь сушат и превращают в порошок в шаровой мельнице. Таким образом, тиреоидин представляет собой натуральную высушенную щитовидную железу (Glandula thyreoidea siccata), прошедшую только стадию обезжиривания. Это мелкий аморфный порошок желто-серого цвета со своеобразным запахом. Список Б. Применяется в порошках и таблетках, покрытых оболочкой, при недостаточной функции щитовидной железы.

Препараты с неполной очисткой

К этой группе относят органопрепараты, которые после экстракции сырья проходят неполную очистку и, таким образом, содержат большее или меньшее количество сопутствующих веществ.

Пантокрин (Pantocrinum). Спиртовой экстракт молодых неокостенелых рогов (пантов) пятнистого оленя-марала и изюбра. Панты после распаривания очищают от шерсти и кожи, распиливают на куски и измельчают в крупный порошок. Измельченные панты трижды в течение 3 сут мацерируют 50% этанолом, подкисленным уксусной кислотой при периодическом помешивании. После стандартизации по pH среды и сухому остатку раствор фильтруют, добавляют в качестве консерванта 0,25% раствор фенола и разливают в ампулы по 1 и 2 мл или во флаконы по 50 мл. В последнем случае к экстракту добавляют для запаха пищевую эссенцию. Пантокрин применяется при общем переутомлении, неврастении, гипотонии, миастении сердца.

Панкреатин (Pancreatinum). Для получения этого ферментного препарата свежие или замороженные поджелудочные железы рогатого скота или свиней (предпочтительнее) измельчают в мясорубке, прессуют и отжатый сок осаждают этанолом. Осадок промывают этанолом, эфиром, сушат и растирают в порошок, проверяют активность трипсина и разбавляют молочным сахаром до получения препарата с определенной биологической активностью - 25 ЕД. Панкреатин содержит ферменты трипсин и амилазу, поэтому при действии препарата в слабощелочной среде белки под влиянием трипсина расщепляются. Сохраняют панкреатин в стеклянных банках в сухом прохладном месте. В форме таблеток или порошка применяют при ахилии, панкреатитах и расстройствах пищеварения, связанных с нарушением функции печени и поджелудочной железы.

Пепсин (Pepsinum). Производство другого ферментного препарата - пепсина значительно сложнее. Его добывают из свиных желудков, для чего слизистую оболочку вместе с подслизистым слоем отделяют от прочих тканей, промывают теплой водой, измельчают на мясорубке и в эмалированном сосуде заливают 0,5% раствором хлористоводородной кислоты.

После проверки переваривающей активности полученный пепсин разбавляют молочным сахаром до активности 1:100. Это означает, что 0,1 г препарата способен переваривать 10 г крутосваренного яичного белка в условиях, определенных методикой. Препарат представляет собой белый или слегка желтоватый порошок кисловато-сладкого вкуса со слабым своеобразным запахом. Препарат упаковывают в плотнозакрывающиеся стеклянные банки или в банки из белой жести с вложенным пергаментным мешком. Сохраняется в сухом помещении при температуре 2-15° С. Применяют в микстурах при ахилии, гипо- и акацидных гастритах и других расстройствах пищеварения.

Препараты, максимально очищенные

Подавляющее большинство органопрепаратов этой группы после экстракции сырья проходят глубокую очистку. Применяемые способы очистки разнообразны, но в принципе они сходны с теми, которые используются при производстве новогаленовых препаратов. К их числу можно добавить способ высаливания, применяемый только для органопрепаратов, поскольку гормоны являются веществами белковой природы.

Достаточное представление о сложности производства высокоочищенных органопрепаратов можно составить по технологии адреналина и инсулина.

Адреналина гидрохлорид и гидротартрат (Solutio Adrenalini hydrochioridi 0,1%; Solutio Adrenalini hydrotartratis 0,2%). Сырьем для получения адреналина служат надпочечники преимущественно крупного рогатого скота. Адреналин как производное пирокатехина весьма быстро окисляется, поэтому надпочечники должны быть извлечены немедленно после убоя и в течение первого получаса направлены в производство или заморожены. Измельчают железы в мясорубке из нержавеющей стали, полученный фарш помещают в экстрактор, эмалированный внутри, и заливают полуторным количеством 95% этанола, к которому добавляют 1% щавелевой кислоты (адреналин ничтожно мало растворим в воде, но хорошо растворим в разведенных кислотах). Экстрагирование проводят при комнатной температуре. Водный остаток освобождают от жировых веществ взбалтыванием с бензином, после чего из вытяжки в вакуум-аппарате отгоняют остатки бензина. Затем вытяжку фильтруют и, добавляя раствор аммиака (до pH 9,0), осаждают адреналин-основание в виде игольчатых кристаллов. Осадок собирают на фильтре и промывают водой.

С целью очистки сырой адреналин растворяют в подкисленной хлористоводородной кислотой воде и вновь осаждают раствором аммиака. Осадок собирают на фильтре, промывают водой, затем этанолом и эфиром. Чистый и просушенный адреналин растворяют в 0,01 н. растворе хлористоводородной кислоты и в концентрации 1:1000, к раствору добавляют 0,5% раствор хлорбутанолгидрата и натрия метабисульфит. После фильтрования в асептических условиях раствор разливают во флаконы из оранжевого стекла вместимостью 10 мл, заполняя их доверху. В ампулах по 1 мл выпускается гидротартрат адреналина, растворы которого более стойки. Поскольку относительная молекулярная масса гидротартрата адреналина больше, чем гидрохлорида адреналина, его растворы приготовляют в более высокой концентрации - 0,18%.

Препарат представляет собой бесцветную или слегка желтоватую жидкость. Разрешается употреблять слегка порозовевшие растворы. Растворы побуревшие или с появившимся осадком к употреблению непригодны. Сохраняется в защищенном от света месте. Применяют как местное сосудосуживающее и кровоостанавливающее средство, как стимулятор сердечно-сосудистой системы (при коллапсе), при бронхиальной астме, для расслабления бронхиальной мускулатуры. Список Б.

Инсулин (Insulinum). Сырье - поджелудочные железы крупного рогатого скота и свиней, у которых они наиболее крупны. Свежие или замороженные железы пропускают через мясорубку и заливают полуторным количеством 95% этанола, подкисленного серной кислотой. Подкисленный этанол инактивирует находящийся в поджелудочной железе фермент трипсин, благодаря чему удается сохранить инсулин в неизменном состоянии. Настаивают при частом перемешивании в течение 1,5 ч, после чего вытяжку сливают, а остаток после отжима на прессе заливают 1 частью 50% этанола и снова настаивают в течение часа. Объединенные вытяжки оставляют на 48 ч на холоде (0-4° С) для освобождения от белков. Выпавший осадок отделяют центрифугированием, а фильтрат выпаривают в эмалированном вакуум-аппарате при температуре 30-35° С до остатка, равного примерно 1/10 исходной вытяжки. Далее жидкость насыщают сульфатом аммония (50-55%). Поскольку инсулин является белком, он легко при этом высаливается, образуя на поверхности корку сырого инсулина. Инсулин-сырец отделяют от маточной жидкости центрифугированием, растворяют в 50% этаноле и после отделения нерастворимых веществ к раствору добавляют 10 объемов 95% этанола. Инсулин нерастворим в этаноле крепостью выше 90%, поэтому выпадает при этом в осадок. Его отделяют центрифугированием и с целью дальнейшей очистки растворяют в воде, подкисленной хлористоводородной кислотой (рН3), осторожно осаждают 2 н. раствором едкого натра при изоэлектрической точке (pH 5,0). Кристаллический осадок инсулина собирают на нутч-фильтре, где его промывают вначале крепким раствором этанола, а затем эфиром. После стандартизации препарата на кроликах из него приготовляют официнальный раствор - Insulinum pro injectionibus - путем растворения в воде, подкисленной хлористоводородной кислотой до pH 3,0-3,5. Раствор профильтровывают через бактериальный фильтр, добавляют 1,6-1,8% глицерина и 0,25% фенола в качестве консерванта и в асептических условиях разливают во флаконы по 5 мл. Флаконы закрывают резиновыми пробками, которые обкатывают алюминиевыми колпачками.

Препарат представляет собой прозрачную бесцветную или желтоватую жидкость, не содержащую осадка. Сохраняют в прохладном месте (ниже 10° С), но замерзание недопустимо. Список Б. Вводится подкожно, внутримышечно и внутривенно. Поскольку продолжительность действия однократной дозы инсулина невелика (6-8 ч), то при регулярном лечении диабета пользуются суспензиями инсулина, обладающими свойством оказывать продленное действие. Пролонгирование достигается добавлением солей цинка, белка (протамин) и буфера, которые меняют скорость наступления сахаропонижающего действия, «пика» действия и общую продолжительность действия.