Лекарственные формы продленного действия
Существенным недостатком современных лекарственных форм является трудность создания в организме равномерной терапевтической концентрации лекарственного вещества. При повторном приеме разовых доз оптимальная терапевтическая концентрация лекарственного вещества поддерживается в организме не непрерывно, а периодически (рис. 31.1). Максимум его концентрации чередуется со спадами, что значительно ослабляет лечебное действие препарата. Между тем действие таких широко распространенных химиотерапевтических средств, как сульфаниламиды и антибиотики, теснейшим образом связано с их действенной концентрацией в крови и тканях. Успешная терапия туберкулеза, лепры, многих других заболеваний возможна лишь при условии поддержания равномерной действенной концентрации лекарственного вещества в организме в течение длительного времени, исчисляемого иногда месяцами.
Лекарственные формы, позволяющие создавать в организме терапевтическую концентрацию лекарственного вещества и равномерно поддерживать ее в течение длительного времени, представляют поэтому огромный интерес для практической медицины. Продлением (пролонгированием) действия лекарственной формы достигаются следующие цели:
1) быстрое высвобождение лекарственного вещества, в количестве, достаточном для создания в организме оптимальной терапевтической концентрации, и последующее поддержание достигнутого уровня концентрации по мере падения ее (в результате инактивации, выделения и т. д.) непрерывным высвобождением дополнительных количеств лекарственного вещества;
2) сокращение числа приемов лекарственной формы;
3) уменьшение общего количества лекарственного вещества, необходимого для достижения терапевтического эффекта в связи с более полным его использованием.
4) экономия времени обслуживающего персонала, что имеет практическое значение для лечения больных в клиниках.
Основные направления в технологии парентеральных лекарственных форм продленного действия
Механизм пролонгирования лекарственных препаратов, вводимых парентерально, связан с их физико-химическими свойствами и специфическими функциями тех или иных органов. В результате возникли следующие основные принципы пролонгирования действия парентеральных препаратов: принцип дюрантности, блокирование выделения, биологическая реституция и изменение условий резорбции (депо резорбции).
Принцип дюрантности. Направленное изменение химической структуры веществ и получение его производных, обладающих большей стабильностью. Например, эфедрин или фенамин вместо адреналина, бензоат фолликулина вместо фолликулина, тестостерон пропионат вместо тестостерона, феноксиметилпенициллин вместо его калиевой и натриевой соли и т. д.
Блокирование выделения. Проводят двумя путями: во-первых, использованием веществ, которые преимущественно выделяются почечными канальцами и в силу конкурентных отношений с лекарственным веществом замедляют выделение последнего; во-вторых, использованием веществ, подавляющих деятельность ферментных систем, от которых зависит перенос лекарственного вещества через клетки почечных канальцев.
Биохимическая реституция. Использование способности восстанавливать утраченные свойства. Если в организм вводить, например, вместо стрихнина его производное - стрихниноксид, который менее токсичен, чем стрихнин, то это вещество будет медленно восстанавливаться в стрихнин, оказывая тем самым пролонгирование действия.
Депо резорбции. Создается путем изменения условий всасывания лекарственного вещества; в месте введения лекарственного вещества образуется «депо» (масляные растворы: взвеси, эмульсии и др.).
Основные направления в технологии пероральных лекарственных форм продленного действия
Успешно проводятся разработки и в области создания пероральных лекарственных форм продленного действия, несмотря на сложность и своеобразие резорбционных отношений в случае применения лекарственных форм per os. Лекарственные формы продленного действия для перорального применения имеют некоторые преимущества перед парентеральными. Пероральный путь введения лекарственных препаратов является наиболее простым и удобным, не требует специально подготовленного персонала и подсобных средств введения, исключает осложнения и болезненные ощущения, связанные с уколом, травмирующие психику больных, особенно детей. Очевидно, что во многих случаях одно-двухразовое введение в сутки пероральной лекарственной формы продленного действия может обеспечить терапевтический эффект, равноценный достигаемому при парентеральном.
Пролонгирование действия лекарственных веществ, применяемых перорально, может быть достигнуто: замедлением скорости инактивации лекарственного вещества, замедлением скорости абсорбции лекарственного вещества, торможением его выделения из организма.
Замедление скорости инактивации лекарственного вещества. Этот принцип пролонгирования его действия основан на подавлении действия энзимов, принимающих участие в инактивации лекарственных веществ. Известно, что действие ацетилхолина подавляется энзимом холинзетеразой. Так, например, если вводить одновременно с ацетилхолином антихолинэстеразу, то действие ацетилхолина значительно удлиняется в результате замедления скорости его гидролиза. Значение принципа торможения выделения лекарственного вещества из организма с целью пролонгирования его действия уже отмечалось при рассмотрении парентеральных лекарственных форм.
Замедление скорости абсорбции лекарственных веществ. Это основной путь пролонгирования, поскольку он приводит к более длительному пребыванию веществ в организме. Известны следующие способы замедления скорости абсорбции лекарственных веществ: использование ионообменных смол, абсорбция лекарственного вещества с адсорбента-носителя, полимеризация, этерификация, комплексообразование, изменение химической структуры, замедление скорости распадаемости твердых дозированных лекарственных форм.
Использование ионообменных смол. Ионообмен происходит при воздействии пищеварительных соков на химическую структуру лекарственного вещества, соединенного с определенным типом ионообменных смол, и таким образом осуществляется высвобождение лекарственного вещества в течение длительного времени. На основе ионообменных смол разработаны таблетки, содержащие алкалоиды тропанового ряда, снотворные и некоторые другие лекарственные вещества.
Адсорбция. Известно использование явления адсорбции для пролонгирования действия. Например, таблетки фенамина: таблетки содержат в оболочке кофеин, а в ядре - двуосновной фосфат фенамина, который связан с адсорбентом (индифферентная синтетическая смола). Оболочка быстро высвобождает кофеин, после чего из ядра таблетки медленно высвобождается фенамин. Пролонгируется также действие некоторых гормонов с использованием в качестве носителя в этом случае гидрооксида или фосфатов алюминия или цинка.
Полимеризация. В эксперименте показано, что полимерные лекарственные вещества, обладающие большой молекулярной массой, обладают более длительным действием. Этот метод пролонгирования действия лекарственных веществ считается перспективным.
Этерификация. Этерификация одной или более гидроксильных групп в молекулах некоторых гормонов органической кислотой удлиняет действие этих гормонов. Имеется официнальный препарат левомицетина-стеарат, обладающий пролонгированным действием. Терапевтическая концентрация левомицетина в крови достигается медленнее, но сохраняется дольше, чем при применении свободного антибиотика. Кроме того, в результате этерификации со стеариновой кислотой левомицетин потеряет горький вкус, что весьма существенно при назначении его детям.
Комплексообразование. Имеются сведения о возможности продления действия лекарственных веществ путем образования коллоидных комплексов, в частности таннатов: кодеина, атропина, морфина.
Изменение химической структуры. Лекарственное вещество с целенаправленным изменением. его химической структуры в организме медленно преобразуется в первоначальное. Совмещая в одной лекарственной форме лекарственное вещество с неизмененной и измененной химической структурой, достигают пролонгирования его действия. Например, у полученных таким путем таблеток фенобарбитона (группа фенобарбитала) длительность действия изменилась с 2-3 до 12 ч.
Замедление скорости распадаемости твердых лекарственных форм. Способ пролонгирования действия лекарственных веществ путем замедления скорости распадаемости твердых дозированных форм нашел наиболее широкое применение в практике, причем в первую очередь для таблеток и спансул.
Таблетки пролонгированного действия. Известны три механизма высвобождения лекарственного вещества из таблеток: высвобождение под действием пищеварительных ферментов; высвобождение путем выщелачивания или вымывания; высвобождение путем разрыва оболочки водонабухающим веществом.
В первом случае лекарственное вещество должно быть заключено в такой комплекс вспомогательных веществ, который медленно разрушается в желудочно-кишечном тракте под действием пищеварительных ферментов. По мере высвобождения начинается абсорбция лекарственного вещества.
Высвобождение лекарственного вещества путем выщелачивания достигается путем заключения лекарственных веществ в оболочку, часть которой, растворяясь, образует поры, через которые лекарственные вещества экстрагируются желудочным или кишечным соком. Возможен другой путь - создание скелетных таблеток (рис. 31.2), из которых лекарственное вещество постепенно вымывается соками организма.
Необходимым условием для высвобождения лекарственного вещества путем разрыва оболочки гранул является использование водонабухающего вспомогательного вещества (например, желатина) и водопроницаемого пленочного покрытия. Сразу же после приема таблетки гранулы вступают во взаимодействие с желудочным соком, который постепенно проникает через покрытие и попадает в ядро гранулы. Водонабухающее вещество начинает увеличиваться в объеме. Набухание достигает такой силы, что разрывает пленку, и лекарственное вещество высвобождается в окружающую среду.
Таблетки повторного действия. Первоначально пролонгированное действие лекарственных веществ пытались достичь путем одновременного приема двух таблеток, одна из которых распадалась в желудке в течение первых минут после приема, другая - имела защитное покрытие, задерживающее распадаемость препарата на несколько часов. В последующем две таблетки (две дозы) заменили приемом одной таблетки, содержащей две разовые дозы лекарственного вещества, разделенные защитным покрытием (рис. 31.3). Доза лекарственного вещества, заключенная в наружном слое таблетки, освобождалась в желудке; ядро таблетки распадалось уже в кишечнике, освобождая вторую дозу. Такие лекарственные формы, содержащие две дозы лекарственного вещества, освобождающиеся через разные промежутки времени, были названы лекарственными формами повторного действия. Этот же принцип был использован и при получении таблеток многократного повторного действия, периодичность освобождения лекарственного вещества из которых достигалась использованием многослойных покрытий.
Таблетки поддерживающего действия. Результатом дальнейшего развития решения проблемы пролонгирования действия лекарственных веществ явились таблетки поддерживающего действия (поддерживающего высвобождения). Такие таблетки состоят из ядра и покрытия (рис. 31.4). Покрытие содержит терапевтическую, так называемую начальную дозу лекарственного вещества, которая освобождается в желудке в течение первых минут после приема таблетки и создает в организме терапевтическую концентрацию вещества. Ядро таблетки содержит определенное количество (обычно около двух доз) лекарственного вещества, которое благодаря различным технологическим приемам и вспомогательным веществам равномерно высвобождается в течение заданного времени, длительно поддерживая тем самым убывающую концентрацию, полученную начальной дозой. Можно при помощи специальных машин прессовать 3 слоя гранулятов или наносить их путем дражирования. В результате получаются многослойные таблетки, позволяющие еще больше повысить пролонгирующий эффект.
Спансулы пролонгированного действия. Под спансулами (рис. 31.5) понимаются твердые желатиновые капсулы с крышечками, наполненные мелкими крупинками микродраже. Этими крупинками могут быть также и микрокапсулы. В целях достижения пролонгирования действия поступают следующим образом: часть микродраже или микрокапсул оставляют без покрытия и предназначают для начального действия; они будут высвобождать лекарственное вещество в желудке вскоре после приема. Остальную часть микродраже покрывают оболочкой разной толщины и разного состава, что определит различную скорость их распадаемости. Микродраже различно окрашивают, что помогает различать серии с различной оболочкой. Необходимое количество покрытых и непокрытых микродраже помещают в желатиновую капсулу. Это будет одна общая доза, действие которой благодаря различному по времени высвобождения лекарственного вещества из крупинок удлиняется до 12 ч и более (сливаясь в общий эффект пролонгированного действия). Преимуществом спансул перед таблетками продленного действия является малый размер микродраже (микрокапсул), облегчающий их прохождение через привратник. Кроме того, распределение дозы на сотни шариков обеспечивает более полный терапевтический эффект.
Приведем пример технологии спансул, содержащих спазмолитические средства: на кристаллы сахара наносят раствор желатина или камеди, содержащий алкалоиды (атропин, гоматропин, гиосциамин) и седативно действующие вещества из производных барбитуровой кислоты. Для замедления распадаемости применяют воскожировое покрытие, которое составляет 10, 20, 30% от массы микродраже без покрытия. Для обеспечения начального действия в капсулу помещаются также непокрытые микродраже.