Основные положения биофармации

Определение биофармации и ее значение для технологии лекарственных форм

Биофармация - теоретическая основа технологии лекарственных форм. Биофармация изучает фармацевтические факторы, с помощью которых достигаются полное проявление фармакологических свойств лекарственного вещества и оптимальный лечебный эффект изготовленной лекарственной формы. Фармацевтическими факторами являются:

1) физико-химические свойства и состояние лекарственных веществ;
2) вид лекарственной формы и связанный с ней способ введения лекарства в организм;
3) природа и количество вспомогательных веществ;
4) особенности технологических процессов, используемых при изготовлении лекарственных форм и их техническое оснащение.

Необходимый лечебный эффект достигается в результате сложного пути движения лекарственного вещества в организме. Этот путь складывается из последовательно протекающих и взаимосвязанных между собой стадий движения лекарственного вещества: всасывания (абсорбции), распределения в кровяном русле или тканях организма, биотрансформации (метаболизма) и, наконец, выделения (элиминации) конечных продуктов из организма.

Первой стадией является введение лекарственной формы в организм: перорально, ректально, нанесением на кожу или слизистую оболочку, инъекционно и т. д. На этой стадии лекарственное вещество должно высвободиться из формы, в которую оно облечено (таблетки, суппозитории, мазь и др.), и продиффундировать к месту всасывания. Кинетика высвобождения действующего вещества из лекарственной формы в полной мере зависит от избранных фармацевтических факторов.

На второй стадии лекарственное вещество, перешедшее в биологическую жидкость, всасывается, подчиняясь законам диффузии. На кинетику диффузии оказывают влияние как фармацевтические, так и физиологические факторы. К первым нужно отнести влияние вспомогательных веществ (например, поверхностноактивные соединения повышают кинетику диффузии), а также технологических факторов (например, механическая прочность таблеток замедляет скорость растворения веществ). Одновременно проявляется влияние второй группы факторов - физиологических: строение и физиологическое состояние слизистых оболочек, кожных покровов, мышечной ткани, а также возраст, пол и общее состояние организма.

Физиологическим факторам принадлежит основная роль и на третьей стадии, когда лекарственное вещество или его метаболиты распределяются в организме - в кровяном русле или тканях. На заключительных стадиях - биотрансформации и элиминации доминирующими являются биохимические факторы, определяющие биотрансформацию лекарственных веществ и их метаболитов и выделение конечных веществ из организма через почки, желудочно-кишечный тракт, легкие, потовые железы.

Движение лекарственного вещества в организме

Анализируя схему, не трудно представить, что количественная сторона процесса всасывания лекарственных веществ определяется прежде всего полнотой их высвобождения из лекарственной формы. Если степень высвобождения лекарственного вещества будет низкой, то оно всосется не полностью, что количественно сразу скажется на последующих этапах его движения и в конечном счете на лечебном эффекте. Разумно подобрав фармацевтические факторы, можно добиться максимальной эффективности лекарственных веществ и снижения до минимума возможного нежелательного действия их на организм.

Биофармацевтическим вопросам в нашей стране уделяется большое внимание. В каждом научно-исследовательском учреждении, где изыскиваются новые лекарственные средства, имеются специальные лаборатории технологии лекарственных форм, в задачу которых входит разработка для нового лекарственного вещества рациональной формы его применения. Ни одно новое лекарственное вещество не разрешается к применению, если для него не предложена разумная лекарственная форма, если не определены состав и количество основообразующих и других вспомогательных веществ, если, не найдены наиболее совершенные способы его производства. Сказанное в равной степени относится и к лекарственным формам, для которых биофармацевтические вопросы в свое время не были достаточно разработаны и нуждаются теперь в пересмотре и совершенствовании.

Фармацевтические факторы и их содержание

Физико-химические свойства и состояние исходных лекарственных веществ

Первопричиной лечебной активности любого лекарственного вещества является его химическое строение. Структурными особенностями молекулы вещества определяются важные для проявления фармакологической активности физические, физико-химические и химические свойства лекарственного вещества, такие как растворимость, диффузионные свойства, поверхностная активность и др. Однако на лечебную активность лекарственного вещества оказывают существенное влияние и его вторичные свойства, вызванные технологическим вмешательством при оптимизации процесса изготовления из него лекарственной формы (изменение степени дисперсности, формы частичек, растворимости и др.). Оказывается, что первичные свойства исходных лекарственных веществ далеко не всегда одинаковы и постоянны, а следовательно, и не всегда оптимальны в лечебном отношении.

Полиморфизм. Это явление свойственно веществам, которые могут существовать в двух и более кристаллических модификациях. Полиморфизм особенно распространен среди салицилатов, барбитуратов, сульфамидов, гормональных препаратов. Так, например, ацетилсалициловая кислота известна в шести кристаллических формах (сферические, игольчатые и другой формы кристаллы), кортизона ацетат - в пяти и т. д. Получение той или иной кристаллической модификации обусловливается комплексом условий, при которых протекает синтез (или выделение из природного сырья), и в большей степени от условий, в которых протекает кристаллизация субстанции (температурный фактор, природа растворителя, давление и т. д.).

Различные полиморфные модификации одного и того же препарата обладают различной способностью к растворению, плавлению, стойкостью к окислению, различаются по своим поверхностным свойствам, от которых зависит как скорость всасывания лекарственных веществ, так и их стабильность в лекарственных формах.

Типичным примерам, показывающим терапевтическое значение факта полиморфизма лекарственных веществ, может служить суспензия цинк-инсулина (Suspensio Zinc-insulini). После реакции с хлоридом цинка осажденный инсулин представляет собой нерастворимый комплекс, который в зависимости от значения pH среды может быть аморфным или кристаллическим. При необходимости получения быстрого и непродолжительного действия используют легко всасывающийся аморфный цинк-инсулин. Кристаллический цинк-инсулин всасывается медленно и обеспечивает пролонгированное действие гормона.

Полиморфные превращения лекарственных веществ возможны не только при их производстве, но и при изготовлении лекарственных форм, а также в процессе их хранения. В последнем случае полиморфные превращения зависят от условий и сроков хранения, а также вида применяемых при изготовлении лекарственных форм вспомогательных веществ.

Химическая модификация. Одно и то же вещество может быть использовано в качестве лекарственного средства в разных химических состояниях. В простейших случаях это может касаться солеобразования того или иного активного вещества. Например, алкалоид хинин из основания может быть переведен в разные соли: сульфат, хлорид, бромид. Их растворимость будет равна соответственно 1:800, 1:34, 1:16. При сохранении фармакологического действия хинина его соли, как обладающие различной растворимостью, будут иметь разную кинетику всасывания.

Еще пример: при замене иона водорода в аскорбиновой кислоте на ион натрия препарат при сохранении основной функции витамина С приобретает новую, не свойственную аскорбиновой кислоте способность изменять электролитный баланс организма, в большей степени, чем аскорбиновая кислота, угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.

Дисперсность. Размер частиц лекарственного вещества имеет не только технологическое значение, т. е. существенно влияет на сыпучесть порошкообразных материалов, однородность смешения, точность дозирования и т. д., но, что является особенно важным, оказывает большое влияние на скорость и полноту всасывания лекарственного вещества при любых способах его назначения, исключая, конечно, внутрисосудистый.

Например, установлено, что при назначении сульфадимезина в виде порошка обычной степени измельчения и сверхтонкого измельчения (микронизированного) максимальная концентрация препарата в крови достигается на 2 ч раньше в случае использования микронизированного препарата. При этом максимальные концентрации препарата оказываются на 40% выше, а общее количество всосавшегося сульфадимезина на 20% больше, чем при назначении порошка препарата обычной степени измельчения.

Солюбилизация. Многие лекарственные вещества обладают плохой растворимостью в воде. Повысить их растворимость можно, использовав эффект солюбилизации. В присутствии поверхностно-активных веществ (ПАВ) плохо растворимые и даже практически нерастворимые в воде органические лекарственные вещества приобретают способность коллоидно растворяться, или солюбилизироваться.

Например, с помощью твина-80 можно существенно повысить растворимость синэстрола и метилтестостерона.

Лекарственная форма

Эффективность действия лекарственного вещества неразрывно связана с вопросом выбора рациональной формы, в которой это вещество или несколько веществ могут дать должный лечебный эффект. Очевидно, что одновременно с совершенствованием методов лечения расширялась номенклатура лекарственных форм и совершенствовалась их технология. Огромное влияние на номенклатуру лекарственных форм оказывают не только потребности медицины, но и общий прогресс науки и техники. Жизненность лекарственных форм зависит от их достоинств, к числу которых относятся:

соответствие лекарственной формы физико-химическим свойствам входящих в ее состав лекарственных веществ;
стабильность (способность сохранять агрегатное состояние и физико-химические свойства в установленные сроки хранения);
точность дозирования входящих лекарственных веществ;
обеспечение оптимальной скорости всасывания и транспорта лекарственных веществ и полноты проявления их лечебного действия;
предупреждение появления нежелательных (побочных), в том числе аллергических, реакций организма в ответ на введение лекарственной формы;
возможность маскирования неприятного вкуса или запаха лекарственных веществ;
удобство приема, применения или введения лекарственных веществ;
оптимальные технологические и экономические показатели (простота и скорость изготовления, портативность, невысокая стоимость и др.).

Очевидно, что чем большими преимуществами обладает та или иная лекарственная форма, тем большую ценность она представляет для фармакотерапии.

Лекарственная форма представляет собой материальную форму проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ и соответствующих технологических операций. Одновременно выбор лекарственной формы определяет и способ введения ее в организм, а следовательно, и скорость ее лечебного проявления.

В качестве примера можно привести результаты исследования влияния вида лекарственной формы на скорость всасывания и выведения изадрина гидрохлорида и амидопирина. Препараты в виде суппозиториев и порошков, содержащих одинаковые дозы, назначались в условиях клиники соответствующей группе больных с последующим их определением в катетеризационной моче. Исследования показали, что изадрина гидрохлорид и амидопирин достоверно обнаруживаются в моче на 5-й минуте после назначения их в суппозиториях и после 15-20 мин в случае использования порошков. Более медленное, чем из суппозиториев, всасывание изадрина гидрохлорида наблюдалось и при назначении его в сублингвальных таблетках.

Еще пример: при введении цистамина гидрохлорида в организм оказалось, что препарат из суппозиториев всасывается быстрее и полнее, чем из таблеток. Через 1 час после введения цистамина гидрохлорида животным из суппозиториев всасывается 85%, а из таблеток только 58% препарата.

Вспомогательные вещества

Вспомогательные вещества - это обширная группа веществ природного и синтетического происхождения, используемых в процессе изготовления лекарственных форм. Вспомогательные вещества, их состав и количество всегда были неразрывно связаны с лекарственной формой, и фармацевты понимали, что в случае нерационально подобранной композиции вспомогательных веществ активная субстанция не сможет проявить должного лечебного (или профилактического) действия.

Особенно ответствен выбор вспомогательных веществ в случае использования лекарственных средств с сильным физиологическим действием на организм, число которых в настоящее время составляет основной арсенал современной фармакотерапии. Характерным для препаратов этой группы являются весьма сложное и подчас еще не полностью изученное строение молекул веществ (природного происхождения), возможность образования различных комплексов, нередко низкая стабильность.

Биофармацевтическое представление о вспомогательных веществах не как об инертных веществах, а как о возможных активных компонентах лекарственной формы делает проблему их выбора в полном смысле биологической, медицинской. Вспомогательные вещества могут усиливать или снижать действие лекарственных веществ, изменять характер действия их под влиянием различных причин: комплексообразования, химической реакции, адсорбции и т. д.

Исходя из назначения, все вспомогательные вещества можно разделить на следующие группы:

1) формообразующие вещества (наполнители в порошках, растворители и другие среды, мазевые основы, суппозиторные основы и т. д.);
2) поверхностно-активные вещества - ПАВ (эмульгаторы, стабилизаторы в суспензиях, солюбилизаторы и др.);
3) стабилизаторы (стабилизаторы pH среды, антиоксиданты и др.);
4) консерванты (химические вещества, действующие бактерицидно на микрофлору лекарственных форм);
5) вещества, пролонгирующие или изменяющие место действия лекарственного вещества (вещества или комплексы веществ, замедляющие высвобождение и всасывание, кислотоустойчивые покрытия и др.);
6) корригирующие вещества (сахар, сиропы, эфирные масла);
7) вещества, оптимизирующие технологические процессы (например, в таблетировании - связывающие, разрыхляющие и скользящие вещества);
8) красящие вещества (пищевые красители, вводимые с целью фиксирования ядовитых веществ или для придания лекарственным формам лучшего внешнего вида).

Номенклатура вспомогательных веществ определяется Государственным реестром, а качество - соответствующей нормативно-технической документацией (ФС, ВФС, ГОСТы).

Технологические и технические факторы

Процесс превращения исходных лекарственных средств в лекарственную форму - это прежде всего технологический процесс, базирующийся на оптимальном использовании всех других фармацевтических факторов. Так, например, избранный способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность. Например, от избранного способа эмульгирования касторового масла зависит степень его дисперсности, а следовательно, и скорость омыления в щелочной среде кишечника и последующий послабляющий эффект. Еще пример: при получении таблеток избирается такой способ гранулирования, который будет обеспечивать не только сохранность лекарственного вещества при хранении, но и стабильное его высвобождение при растворении или распадаемости таблетки.

Значение технологических и технических факторов особенно ясно видно в пролонгировании и дифференцированном проявлении лечебного эффекта. Это оказалось возможным в результате освоения техники изготовления многослойных таблеток и наложения на таблетки и драже покрытий разного назначения. Технические возможности привели к появлению совершенно новых лекарственных форм, таких как микрокапсулы и спансулы (желатиновые капсулы, наполненные гранулами или микрокапсулами).

Понятие о биологической доступности лекарственных веществ

Для критерия оценки степени влияния отдельных или суммы фармацевтических факторов на активность лекарственного средства биофармация использует тест определения биологической доступности лекарственных веществ. Мерой биологической доступности служит отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме, к количеству того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы. Такой стандартной формой является внутривенная инъекция, обеспечивающая немедленное и полное поступление лекарственного вещества в большой круг кровообращения. Таким путем определяется абсолютная биологическая доступность. Более распространено определение относительной биологической доступности. В этом случае стандартными лекарственными формами служат раствор для орального введения или другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо охарактеризована и хорошо всасывается.

Для выяснения биологической доступности используют определение концентрации лекарственного вещества, выведенного с мочой (за известный промежуток времени после назначения препарата) или обнаруженного в крови после однократного или многократного его назначения. Имеются вещества, биологическую доступность которых определяют другими способами, например при нанесении на кожные покровы (мази, линименты, пластыри) или слизистые оболочки прямой кишки (суппозитории) и влагалища (глобули). При определении биологической доступности любым методом требуется точное выполнение ряда условий, важнейшими из которых являются время и частота забора жидкостей для анализа.

Определение биологической доступности лекарственных форм проводят на моделях: на животных и на тестах in vivo. Одной из основных задач экспериментальной биофармации является подбор таких тестов in vivo и таких моделей на животных, на которых полученные результаты будут сопоставимы с результатами исследований на человеке и значимы благодаря выявленной бесспорной корреляции. Такие тесты и модели открывают широкие возможности для установления биологической доступности во время разработки новых лекарственных форм и проведения текущей проверки качества их в контрольно-аналитических лабораториях.