Общие вопросы технологии стерильных лекарственных форм

Методы стерилизации и аппаратура

Стерильность, или полное освобождение объекта (лекарственной формы, в частности) от микроорганизмов, достигается при помощи процесса, называемого стерилизацией (обеспложивание). К современным способам стерилизации относятся: термическая стерилизация; химическая стерилизация; стерильная фильтрация; стерилизация ультрафиолетовым облучением.

Термическая стерилизация

При термической стерилизации происходит пирогенетическое разрушение протоплазмы микробных клеток и ее необратимая коагуляция; повреждаются также ферментные системы. Термические методы нашли широкое применение в аптечных и заводских условиях. Стерилизация лекарственных форм и предметов, служащих для их изготовления, термическим путем проводится в строгом соответствии с химическими и физическими свойствами стерилизуемых объектов.

Стерилизация влажным жаром. Как правило, все микроорганизмы, в том числе и споры, более чувствительны к действию влажного жара, чем сухого. По этой Причине влажный жар более широко используется в качестве стерилизующего агента, чем сухой. В фармацевтической практике находят применение следующие виды стерилизации влажным жаром: автоклавирование, стерилизация текучим паром и дробная стерилизация.

Автоклавирование. Этот вид стерилизации рассчитан на нагревание помещенного в герметическую камеру объекта чистым насыщенным паром при давлении выше атмосферного. Автоклавирование является основным методом термической стерилизации. Проводится в аппарате, называемом паровым стерилизатором (автоклавом), современная конструкция которого показана на рис. 21.1. Паровой стерилизатор необходимо рассматривать как разновидность парового котла с тем же строгим эксплуатационным режимом.

О давлении пара в котле судят по манометру, установленному с лицевой стороны автоклава. Шкала манометра градуирована в технических атмосферах (давление 1 кг на 1 см2), и пока в автоклаве давление пара равно наружному (атмосферному), стрелка манометра будет стоять на нуле. Как только давление в автоклаве превысит 1 атм., стрелка начнет подниматься. Следовательно, манометр не показывает величину атмосферного давления. Давление, показываемое манометром, называется избыточным (ати) в отличие от полного или абсолютного давления в автоклаве (ата). Для перехода от манометрического давления к абсолютному нужно к первому прибавить 1 атм. Если, например, манометр показывает 1 ати, то абсолютное давление будет 2 ата. Каждому давлению соответствует определенная температура. Таким образом, зная давление пара, можно определить его температуру, пользуясь для этой цели таблицей. Для защиты манометра имеются сифонная трубка и трехходовой кран. Сифонная трубка представляет собой небольшой змеевик (1,5 оборота). Пар, поступающий в него из автоклава, охлаждается и конденсируется. Давление пара, таким образом, передается на манометр через остывшую воду, что предохраняет его механизм от порчи. Трехходовой кран служит для проверки исправности манометра. В корпусе пробка крана имеет два канала: один сквозной, другой - доходящий только до сквозного (под прямым углом). В корпусе крана находятся точно такие же отверстия: сквозное - соединяющее сифонную трубку с манометром и поперечное - выходящее отверстие которого находится в центре круглого фланца. Пробка крана может находиться в четырех положениях (рис. 21.2): 1) рабочее - сквозной канал пробки совпадает со сквозным каналом в корпусе, а поперечный - обращен к глухой стенке корпуса; 2) положение проверки манометра на нуль - сквозной канал пробки совпадает с поперечным в корпусе, а поперечный - обращен вверх к манометру. При таком положении манометр отключен от автоклава. Если манометр исправен, то стрелка должна, не задерживаясь, опуститься на нуль. После перевода крана вновь на рабочее положение (что нужно делать плавно) стрелка манометра должна вернуться в прежнее положение; 3) положение для продувки сифонной трубки - сквозной канал пробки сообщается с поперечным каналом на корпусе, а поперечный в пробке - обращен к сифонной трубке. При этом положении вода из сифонной трубки с паром выбрасывается наружу. После продувки пробку нужно повернуть сначала на 1/8 оборота, чтобы в сифонной трубке успела собраться вода, после чего ее можно повернуть на рабочее положение; 4) проверочно-испытательное положение - сквозной канал пробки совпадает с таковым в корпусе, а поперечный канал пробки - с поперечным в корпусе. При этом положении производится гидравлическое испытание камеры автоклава, для чего к фланцу трехходового крана прикрепляют контрольный манометр, имеющий такой же фланец. Одновременно проверяют рабочий манометр, показания которого должны совпадать с показаниями контрольного прибора. Для облегчения работы с трехходовым краном и предупреждения ошибок на пробке имеются риски (насечки), точно совпадающие с положением каналов в пробке.

Медицинский паровой стерилизатор (автоклав)

Кроме манометра, автоклавы разбираемой конструкции имеют рычажной предохранительный клапан, который с помощью груза отрегулирован на предельное давление, допускаемое для данного котла. Как только давление в автоклаве превысит установленный предел, через приподнимающийся при этом клапан будет вырываться избыток пара. Предохранительный клапан и манометр взаимно контролируют друг друга - при предельном давлении переход стрелки манометра за красную черту и открытие клапана должны точно совпадать.

Возможные положения пробки в трехходовом кране

Величины температур соответствуют определенным величинам давления лишь в том случае, если пар является чистым, т. е. не представляет собой смеси пара и воздуха. Поэтому воздух должен быть из автоклава вытеснен. Поскольку воздух тяжелее пара, то под давлением пара, поступающего в камеру сверху, воздух опускается вниз камеры, а оттуда через выпускной клапан выводится наружу. Чтобы из камеры автоклава мог выйти весь воздух, помещаемые в нее предметы не должны мешать движению его. После выхода воздуха выпускной клапан закрывают и в камеру вводят чистый насыщенный пар, пока давление в ней не достигнет (по манометру) требуемой величины. Автоклавирование проводится большей частью при 0,5-1,1 ати (110-121° С). Экспозиция учитывается с момента, когда манометр начинает показывать необходимую величину давления. По истечении срока стерилизации прекращают нагревание автоклава, ожидают, пока стрелка манометра не возвратится к нулю, и постепенно открывают край, иначе избыточное давление во флаконах может вырвать пробки либо взорвать тонкие стенки флаконов или ампул. Автоклав может быть использован для текучепаровой стерилизации (см. ниже).

Помимо описанного парового стерилизатора, нагреваемого с помощью газа, в аптечной практике нашел широкое применение вертикальный паровой стерилизатор (АВ). Этот автоклав выпускается двух размеров: 1) со стерилизационной камерой диаметром 400 мм и высотой 600 мм (АВ-1); 2) с камерой 300X400 мм (АВ-2).

В автоклаве АВ-1 (рис. 21.3) можно стерилизовать одновременно до 15 л растворов в склянках различной вместимости. Автоклав оборудован электроконтактным манометром (4), который автоматически поддерживает заданное давление, с вентилем (3), мановакуумметром (9) с вентилем (14), для контроля давления в стерилизованной камере (1), эжектором (10) для просушки простерилизованных материалов и воздушным фильтром (19). Приспособление для просушивания позволяет получить стерилизованный материал (вату, фильтровальную бумагу, пробки, халаты и пр.) более сухим, чем при стерилизации в обычном автоклаве без эжекции. Для контроля уровня воды в водопаровой камере (2) имеется водоуказательная колонка (18) с воронкой (16) для налива воды. Автоклав имеет предохранительный клапан (13), автоматически открывающийся, если давление пара превышает допустимое.

Паровой стерилизатор (автоклав) АВ-1

Следует отметить одну из важных конструктивных особенностей автоклава. Стерилизационная и водопаровая камеры функционально разобщены, что позволяет, отключая стерилизационную камеру от водопаровой, не снижая давления в ней, производить загрузку и выгрузку, а также эжекцию. Благодаря этому уменьшается расход пара, создается возможность проводить стерилизацию 3-4 раза подряд без добавления воды в водопаровую камеру, а также значительно сокращается время нагрева автоклава для последующего цикла стерилизации. Конструкция автоклава обеспечивает проведение стерилизации при полном отсутствии воздуха.

Стерилизационная и водопаровая камеры, а также крышка (7) и кожух (15) изготовлены из нержавеющей стали. Крышка автоклава прижимается при помощи откидных болтов (6, 8) с удобными пластмассовыми рукоятками, которые всегда остаются холодными. Кольцевая резиновая прокладка (5) обеспечивает герметичность стерилизационной камеры. Автоклав укомплектован съемными перфорированными полками (26) и корзинами для загрузки мелких склянок и других предметов; могут быть также использованы стандартные биксы.

Нагрев автоклава осуществляется при помощи трубчатых элементов (22). Электропусковая аппаратура смонтирована на щите, на котором имеется также лампа (24), сигнализирующая о включении автоклава в сеть. Аппарат должен быть заземлен.

Водопаровую камеру автоклава наполняют водой через воронку водоуказательной колонки до верхней отметки, открыв при этом кран (17), вентиль (12). Крышку автоклава закрывают, плотно поджав ее болтами. Все вентили и кран (17) должны быть закрыты. Затем в контактном манометре устанавливают пределы автоматического поддержания заданного давления и включают аппарат в сеть, для чего выключатель (25) поворачивают в положение «включено», а переключатель (23) - в положение «нагрев». Для нагрева аппарата до давления 1-1,1 ати (120° С) в водопаровой камере требуется не более 30 мин.

По достижении заданной величины давления открывают вентиль (12) и выпускают пар в стерилизационную камеру, открыв одновременно вентиль (21) для выпуска из нее воздуха и конденсата в канализацию. Эта процедура занимает примерно 10-12 мин. После выпуска воздуха и конденсата закрывают вентиль (21), и как только давление (временно упавшее до 0,6-0,8 ати) достигает заданной величины, переключатель (23) переводят в положение «стерилизация», отмечают время начала стерилизации. По истечении времени стерилизации закрывают вентиль (12), выпускают через вентиль (21) пар и конденсат и, после того как стрелка на вакуум-манометре станет на «0» (т. е. давление в стерилизационной камере равно атмосферному), открывают крышку и разгружают камеру.

Если далее потребуется просушить простерилизованные материалы, то после выпуска пара и конденсата через вентиль (21) открывают вентили (10 и 11). Просушивание ведут около 10 мин, при этом разрежение в стерилизационной камере достигает 350-400 мм рт. ст. и более. После окончания эжекции закрывают последовательно вентили (11 и 10) и открывают вентиль (20) для соединения стерилизационной камеры с атмосферой. При стерилизации текучим паром вентиль (21) должен быть открыт в течение всего процесса стерилизации.

На автоклав как аппарат, работающий под давлением пара, распространяются специальные правила, за выполнением которых наблюдает инспекция котлонадзора.

В автоклавах стерилизуют: а) стеклянные, металлические и фарфоровые предметы аптечного обихода (склянки, колбы, цилиндры, воронки, ступки с пестиками и др.) - при 119-121° С в течение 20-40 мин; б) перевязочные материалы (вата, лигнин, марля), лигатурный шелк, белье, фильтровальную бумагу, корковые и резиновые пробки, изделия из резины, целлюлозы, древесины - при 119-121° С в течение 20-30 мин; в) растворы стойких лекарственных веществ для инъекций и воду - при 119-121° С в зависимости от объема жидкости: до 100 мл - в течение 8 мин, от 101 до 500 мл - 8-12 мин и от 501 до 1000 мл - 12-15 мин. В случае если автоклавирование раствора лекарственных веществ проводится при 110° С (0,5 ати), экспозицию стерилизации увеличивают: для объема жидкости до 100 мл - 30 мин, 101-500 мл - 45 мин, 501-1000 мл - 60 мин.

Стерилизация текучим паром. Нагревание объекта текучим паром при 100° С в течение 30-60 мин. Метод заключается в воздействии на объект непрерывной струи пара в атмосфере, насыщенной водяным паром. Текучепаровую стерилизацию удобно проводить в автоклавах. Можно проводить также в инфундирном стерилизационном аппарате (см. рис. 15.1).

Поскольку стерилизация проводится при более низкой температуре, чем автоклавирование, необходимо следить за тем, чтобы пар охватывал стерилизуемый объект со всех сторон и чтобы из стерилизатора все время выходила струя пара (полное вытеснение воздуха). Текучим паром стерилизуют воду, водные растворы не вполне стойких лекарственных веществ: при объеме жидкости до 100 мл - в течение 30 мин, 101-500 мл - 45 мин и 501-1000 мл - 60 мин.

Дробная стерилизация (тиндализация). Растворы малостойких лекарственных веществ нагревают в воде при 60-65° С в течение часа 5 раз или при 70-80° С 3 раза через каждые 24 ч с выдерживанием в промежутках между нагреванием при температуре, благоприятной для прорастания спор (25-37° С). После 3-5 подобных циклов все содержащиеся в растворе споры успевают прорасти и погибнуть при последующем нагревании. Тиндализация по конечному эффекту не уступает автоклавированию, но она более длительна.

Режим стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных препаратов, минеральных и растительных масел

Стерилизация горячим воздухом. Нагревание горячим воздухом до той же температуры, что и влажным жаром, гораздо слабее влияет на микроорганизмы и в то же время оказывает разрушающее действие на многие материалы (резина, ткани, бумага). Поэтому горячий воздух применяют для стерилизации только: а) стеклянных, металлических и фарфоровых предметов аптечного обихода - при 180° С в течение 20 мин или при 200° С - 10 мин; б) термостойких порошкообразных лекарственных препаратов (тальк, белая глина, оксид цинка и др.); режим стерилизации приведен в табл. 21.1; в) минеральных и растительных масел, жиров, ланолина, вазелина, воска; режим стерилизации приведен в табл. 21.2.

Масла и жиры можно стерилизовать и при 119-121° С в автоклавах в течение 2 ч.

Стерилизация горячим воздухом проводится в воздушном стерилизаторе, основными частями которого является кожух с теплоизолирующей набивкой, на котором расположен пульт управления, стерилизационная камера (с полками и дверкой, снабженная электронагревателями). Кроме того, она снабжена реле времени и звуковой сигнализацией. Для стерилизации горячим воздухом пригодны также обычные сушильные шкафы с электрообогревом.

Стерилизация ультрафиолетовым облучением

Под влиянием ультрафиолетового облучения микроорганизмы погибают, причем максимальная бактерицидная активность наблюдается у лучей с длиной волны 253,7-257,5 нм. Источником их являются лампы люминесцентного излучения, работающие на принципе газового разряда, возникающего в парах ртути при определенном напряжении тока, подаваемого на электроды лампы.

Известно несколько марок ламп. Наиболее эффективна из них БУВ-30 (бактерицидная увиолевая; цифра означает мощность лампы в ваттах), которая изготовляется из специального «увиолевого» стекла, прозрачного для коротковолнового ультрафиолетового излучения. Она имеет вид стеклянной трубки, у концов которой имеются самонакаливающиеся электроды из двойной вольфрамовой спирали. В трубке находится небольшое количество ртути и инертный газ аргон под давлением в несколько миллиметров ртутного столба. При подаче на электроды напряжения происходит разряд в парах ртути, сопровождающийся ультрафиолетовым излучением.

Аптеки используют бактерицидные лампы для стерилизации рецептов, воздуха, стен и оборудования в стерилизационных комнатах, боксах и ассистентских комнатах. При использовании бактерицидных ламп для санации воздуха необходимо учитывать вредное воздействие длительного облучения на человека. Применение незащищенных («голых») бактерицидных ламп в присутствии людей не допускается. При работе с бактерицидными лампами глаза должны быть защищены очками из простого стекла.

Отечественная промышленность выпускает бактерицидные облучатели: стационарные НБО (настенный бактерицидный облучатель); ПБО (потолочный бактерицидный облучатель); передвижной МБО (бактерицидный облучатель маячного типа). НБО представляет собой аппарат комбинированного использования ультрафиолетового облучателя. В металлическом корпусе облучателя укреплены две бактерицидные лампы БУВ-30П, которые разделены экраном-отражателем таким образом, что одна из ламп служит для обеззараживания воздуха в нижней части помещения, другая - верхней.

ПБО рассчитан на обеззараживание воздуха помещения объемом до 30 м3 при отсутствии и присутствии людей. В корпус облучателя вмонтированы 4 бактерицидные лампы (2БУВ-15 и 2БУВ-30П) и пускорегулирующая аппаратура. Для быстрого обеззараживания воздуха включаются две нижние неэкранированные лампы БУВ-30П, лучистый поток которых направляется с помощью алюминиевого отражателя в нижнюю часть помещения. Отражатель-экран для этих ламп сконструирован таким образом, чтобы полностью предохранить глаза от вредного воздействия ультрафиолетового излучения. Облучатель монтируется на потолке; высота помещения должна быть не менее 3 м.

МБО удобен для попеременного использования в различных помещениях аптеки. В нем находится 6 ламп БУВ-30П. Ультрафиолетовое излучение также используется для облучения рецептов, поступающих в аптеки. Для этой цели применяются приборы в виде закрытого ящика с бактерицидной лампой; экспозиция - 5 мин. Возможно аналогичное использование ультрафиолетового излучения для стерилизации аптечного инвентаря.

Для обеспложивания дистиллированной воды используется установка, в которой дистиллированная вода омывает непосредственно лампу, помещенную в стеклянную трубку с особым составом стекла, и обеззараживается, проходя некоторое расстояние вдоль трубки. Установка применяется при подаче дистиллированной воды с места ее получения (перегонная установка) до места потребления (стерилизационная комната) по трубопроводам и устанавливается в начале трубопровода.

Стерилизация с помощью ультрафиолетового облучения медикаментов и их растворов в ампулах и склянках невозможна, так как обычное стекло поглощает ультрафиолетовое излучение.

Химическая стерилизация

Стерилизация химическим путем осуществляется воздействием на микрофлору химическими веществами. Одни из таких веществ уничтожают микроорганизмы, т. е. действуют на них бактерицидно, их называют антисептиками; другие вещества не убивают микроорганизмы, но приостанавливают их дальнейшее развитие - такие вещества относят к консервантам.

В качестве антисептиков для лекарственных форм пригодны лишь вещества, безвредные для организма. Некоторые антисептики для обеспечения стерильности требуется использовать в сравнительно больших количествах, что небезразлично для организма. По этой причине антисептики чаще применяются как консерванты, тем более что споры большинства бактерий малочувствительны к действию антисептиков. Добавлением консервантов достигается сохранность стерильности лекарственных форм при повторных открываниях сосудов.

В фармацевтической практике в качестве консервантов находят применение следующие вещества.

Нипагин - метиловый эфир параоксибензойной кислоты. Белый кристаллический порошок, малорастворимый в воде (0,25% при 20° С), растворимый в этаноле. Это ценный консервант, безвредный и дающий результаты уже в концентрации 0,05%. Применяется в концентрации до 0,25%. Бактерицидность выше фенола в 2,6 раза.

Нипазол - пропиловый эфир параоксибензойной кислоты. Растворимость в воде 0,03%. Бактерицидность выше фенола в 15 раз. Ввиду трудной растворимости применяют 0,07% раствор, смеси из 7 частей нипагина и 3 частей нипазола как весьма эффективный и надежный консервант. Этот раствор может служить растворителем при приготовлении ряда лекарственных форм для инъекций с веществами, чувствительными к нагреванию и быстро разлагающимися.

Хлорбутанолгидрат (хлорэтон) - бесцветные кристаллы с запахом камфоры, растворимые в 200 г воды, легко в этаноле. Применяется в концентрации до 0,5%.

Среди консервантов необходимо отметить этанол, глицерин, прибавляемые иногда к водным извлечениям, хлороформ - в виде хлороформной воды (при производстве экстрактов), салициловую кислоту (0,1%) и др.

Консервирующие вещества используются для приготовления инъекционных растворов из веществ, разлагающихся при нагревании. Однако их нельзя вводить в лекарственные формы произвольно. Это делается только с согласия врача и по соответствующей прописи. При этом на сигнатуре должно быть указано наименование и количество взятого консерванта.

Некоторые лекарственные вещества обладают бактериостатическим действием и их растворы не нуждаются в консервантах. «Самостерилизующимся», например, является раствор гексаметилентетрамина.

Механические способы освобождения от микроорганизмов

Под механическими способами освобождения от микроорганизмов понимается освобождение жидкостей от микроорганизмов путем их задерживания на специальных микропористых фильтрах. В аптечной практике эти способы могут найти применение, хотя они чаще применяются в заводском производстве и микробиологической практике. Механическим способам обеспложивания обычно подвергаются растворы термолабильных веществ, но эти методы могут оказаться полезными и в случае применения их в качестве предварительной операции перед термической стерилизацией.

Основное действие применяемых в этом случае микропористых перегородок состоит не в механической задержке, а в адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор фильтра. Адсорбционная способность фильтров зависит от вида микроорганизма, его концентрации в растворе и условий фильтрации. Механическое обеспложивание раствора осуществляется с помощью химических, стеклянных, мембранных фильтров и фильтров из волокнистых материалов.

В аптеках наиболее часто используются стеклянные фильтры. Они представляют собой пластинки, сваренные из стеклянных зерен. Выпускаются с различными размерами пор. Фильтры с большей величиной пор (№ 1-4) используются для обычной фильтрации растворов. Отечественные фильтры № 5 с размером пор 0,7-1,5 мкм пригодны для стерильной фильтрации. Фильтрование производится под разрежением, создаваемым с помощью лабораторного вакуум-насоса. Фильтрации через стеклянные (по типу воронки Бюхнера) фильтры должна предшествовать фильтрация через обычные бумажные фильтры во избежание загрязнения фильтра. При работе поры стеклянного фильтра забиваются микробными телами и различными посторонними частицами, поэтому время от времени фильтры очищают с помощью хромовой смеси с последующим тщательным промыванием водой. Для предупреждения засорения на стеклянный фильтр следует предварительно положить 1-2 кружка фильтровальной бумаги, которые после фильтрации выбрасывают.

Организация производства лекарственных форм в асептических условиях

Асептика применительно к технологии лекарственных форм - это определенные условия работы, позволяющие в максимальной степени предохранить лекарственную форму от загрязнения в процессе ее приготовления.

Для создания таких условий работы в рецептурно-производственном отделе аптеки (I-V категорий) имеется асептический блок, предназначенный для изготовления стерильных лекарственных форм. Блок состоит из трех помещений: проходного шлюза (тамбур), асептической и стерилизационной (аппаратной) комнат. В асептической комнате производится непосредственное изготовление лекарственных форм, в стерилизационной - размещается автоклав и другая необходимая аппаратура для их стерилизации. Вход в стерилизационную комнату должен быть из асептической с учетом открывания двери внутрь асептической. Эти требования обусловлены рациональной организацией производственного процесса и правилами техники безопасности при проведении стерилизации лекарственных форм в автоклавах. Согласно этим правилам, стерилизационная должна иметь естественное освещение, а для наблюдения за работой стерилизационных аппаратов и обеспечения взаимосвязи помещений рекомендуется предусматривать застекленный проем (из небьющегося стекла повышенной прочности) в стене, разделяющей асептическую и стерилизационную. При данной планировке блока вспомогательный персонал аптеки не имеет прямого доступа в стерилизационную комнату, что следует из правил техники безопасности. Тамбур, выполняющий роль шлюза, препятствует загрязнению воздуха асептической комнаты извне. Он используется для подготовки сотрудников к работе, здесь обрабатывают руки и надевают стерильную одежду. В перегородке, отделяющей асептическую комнату от смежной с ней ассистентской, проделывается окно-шлюз, оборудованный ультрафиолетовым завесом для передачи изготовленных лекарственных форм и необходимых материалов. В асептической комнате должны быть достаточное естественное освещение и скрытая электрическая проводка. Система приточно-вытяжной вентиляции должна предусматривать очистку воздуха от пыли и микроорганизмов путем фильтрования его через специальный фильтр, задерживающий пылевые частицы, а затем через бактериологический фильтр, задерживающий аэрозоли и микроорганизмы. Стены помещений должны быть выкрашены масляной краской или выложены светлой кафельной плиткой, не должны иметь выступов, карнизов, трещин. Полы покрывают линолеумом или кафельной плиткой, потолок окрашивают белой масляной краской. В зависимости от объема работ по изготовлению стерильных лекарственных форм, отпускаемых населению и прикрепленным медицинским учреждениям, ассистентские блоки оснащаются лабораторным столом САЛ (в аптеках I-III категорий) или типовым ассистентским столом САА (в аптеках IV-V категорий).

Настольные весы должны быть из нержавеющей стали, а ручные весы - иметь фарфоровые чашечки, подвешенные на металлических цепочках. Стерильную посуду и приборы на столах держат под стеклянными колпаками, хранят в стеклянных шкафах. В асептическом блоке необходимо постоянно поддерживать безупречную чистоту. За 1-2 ч до начала работы должны включаться потолочные (ПВО) и настенные (НБО) бактерицидные облучатели.

В тамбуре и аппаратной оборудуются умывальники, с подводкой холодной и горячей воды. Должны иметься встроенные шкафы: в тамбуре - для хранения спецодежды, в аппаратной - для инвентаря.

Настольный бокс и аквадистиллятор апирогенный электрический АЭ-10

Фармацевты, занятые изготовлением стерильных лекарственных форм, должны: работать в стерильных наглухо закрытых (хирургических) халатах и специальной обуви (бахилах); рот и нос закрывать стерильной марлевой четырехслойной повязкой, меняя ее через каждые 4 ч; волосы полностью подбирать под головной убор; перед работой тщательно мыть руки теплой водой, мылом и щеткой и сушить их стерильным полотенцем или над электрическим обогревателем. В небольших аптеках, где нет выделенных асептических блоков, изготовление стерильных лекарственных форм ассистент проводит в настольном боксе (рис. 21.4).

Растворители

Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus). Дистиллированная вода содержит нередко значительное количество микроорганизмов. В связи с этим для приготовления инъекционных растворов применяется дистиллированная вода повышенной чистоты, свободная от пирогенных веществ. Пирогенные вещества - это продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов. Они относятся к соединениям типа полисахаридов и белков. Присутствие этих веществ в инъекционных растворах может вызвать у больного при введении пирогенную реакцию - повышение температуры тела, озноб и другие болезненные реакции, а высокое содержание их может даже привести к летальному исходу. Пирогенные вещества не перегоняются с водяным паром, но могут попасть в дистиллят с каплями неперегнанной воды, если дистилляционные аппараты не имеют устройств для отделения капель от пара. Для получения апирогенной воды для инъекционных растворов предложены многочисленные конструкции дистилляционных аппаратов.

Аквадистиллятор апирогенный электрический АЭ-10 (рис. 21.5). Производительность апирогенной воды 9-10 л в час. Основными частями аппарата являются камера испарения (10) с уловителями (8), конденсатор (1), сборник-уравнитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защищена стальным кожухом (9), предназначенным для уменьшения тепловых потерь и для предохранения обслуживающего персонала от ожогов. В дно (12) камеры испарения вмонтированы четыре электронагревателя (11) мощностью по 2 кВт каждый. В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар, который через уловители (8) и паровую трубку (7) поступает в конденсационную камеру (3), охлаждаемую снаружи холодной водой, и, конденсируясь, превращается в апирогенную воду. Апирогенная вода вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах (3 и 10) имеется предохранительная щель (6), через которую может выйти излишек пара. На одной из ножек аппарата имеется специальный болт (14) с гайками и шайбами для присоединения провода заземления.

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль (4) в водяную камеру (2) конденсатора (1), по сливной трубке (15) сливается в сборник-уравнитель (25). Сборник-уравнитель, сообщенный с камерой испарения (10), предназначен для постоянного поддержания уровня воды в ней. В начале работы аппарата вода заполняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода поступает в камеру испарения только частично, основная же часть ее через штуцер (26) сливается в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в камере испарения (10) на штуцере сборника-уравнителя имеется водоуказательное стекло (27). Остаток неперегнанной воды сливается через кран (13).

Сборник-уравнитель предназначен также для смешивания воды с химическими реагентами, добавляемыми в камеру испарения для получения апирогенной воды, отвечающей требованиям ГФХ. Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химические реагенты поступают в камеру испарения вместе с водой. Строгая дозировка химических реагентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух стеклянных сосудов (22) с капельницами (24), двух фильтров (21) и двух дозаторов (18), соединенных резиновыми трубками (16). Дозирующее устройство соединено со сборником-уравнителем через капельницы (24). Крепление дозирующего устройства осуществляется на кронштейне (19), в котором имеются специальные отверстия для стеклянных сосудов, закрепляемых при помощи резиновых колец (20 и 23), и специальные пазы, в которые свободно вставлены дозаторы (18). Дозаторы крепятся на кронштейне контргайками (17). Совершенно очевидно, что если жесткость воды незначительная, то химические реагенты вводить в камеру испарения не обязательно.

Кроме дистилляторов серии АЭ промышленностью выпускаются комплектные аппараты серии АЭВС, что означает аквадистилляторы апирогенные электрические с водоподготовителем и сборником. Их производительность - 4,25 и 60 л/ч (АЭВС-25, АЭВС-60).

Полученную апирогенную дистиллированную воду используют для приготовления инъекционных лекарственных форм, как правило, сразу же после перегонки во избежание загрязнения микроорганизмами. Разрешается иметь ее суточный запас при условии стерилизации сразу же после перегонки в плотно закрытых сосудах и хранении в асептических условиях не более 24 ч. Производство и хранение апирогенной дистиллированной воды для инъекционных лекарственных форм находятся под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольно-аналитической лабораторий: на пирогенность вода проверяется ежеквартально, бактериологический анализ осуществляется не реже двух раз в квартал.

Неводные растворители. Используются персиковое, абрикосовое и миндальное масла, так как они, обладая малой вязкостью, сравнительно легко проходят через узкий канал иглы шприца. Они состоят из чистого триолеина, наиболее индифферентного из триглицеридов. Кислотное число не более 2,5; недоброкачественные масла раздражают нервные окончания и делают подкожные и внутримышечные инъекции болезненными. Этанол находит применение в составе противошоковых жидкостей. Он должен иметь высокую степень чистоты (без примеси альдегидов и сивушных масел).

Флаконы для инъекционных растворов и их подготовка

Весьма существенно, чтобы флаконы для отпуска стерильных растворов были не из щелочного стекла во избежание появления в растворах осадков и других нежелательных изменений. Стекло - сложный силикатный сплав. Оно способно отдавать в воду со своей поверхности отдельные составные части, т. е. выщелачиваться. Перейдя в раствор, растворимые в воде силикаты подвергаются гидролизу, в результате чего раствор приобретает щелочную реакцию.

Выщелачивание активнее протекает при нагревании стекла в воде. Стерилизация, таким образом, способствует выщелачиванию растворимых силикатов и их гидролизу. В результате, если в растворе будут находиться соли алкалоидов, представляющие собой соли слабых органических оснований, то под влиянием щелочной среды последние будут вытеснены из солей и выпадут в осадок, поскольку они нерастворимы или труднорастворимы в воде. Иногда алкалоиды и азотистые основания, имеющие фенольные гидроксилы, окисляются в щелочной среде (адреналин, апоморфин), давая окрашенные продукты разложения. Глюкоза в щелочной среде быстрее карамелизуется, давая окрашенные растворы.

Инструкцией по приготовлению растворов для инъекций в аптеках, утвержденной Минздравом СССР, предусмотрены флаконы: из стекла НС-2 и используемые для крови НС-1.

Флаконы из щелочного стекла АВ-1 (безборное стекло) и стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное стекло), а также флаконы из стекла неизвестной для аптеки марки используются только после проверки щелочности и последующей их обработки. Это проделывается следующим образом: 5 флаконов, отобранных в качестве пробы, тщательно промываются водопроводной водой, ополаскиваются дистиллированной водой и заполняются на 3/4 объема кислым раствором метилового красного (1 мл 0,1 н. хлористоводородной кислоты на 1 л дистиллированной воды и 5 капель спиртового раствора метилового красного) и стерилизуют в автоклаве при 121° С (1,1 атм.) в течение 30 мин или при 100° С в течение 1 ч. Если после стерилизации окраска раствора изменится от красного к желтому, то стекло щелочное и подлежит обработке.

Обработка заключается в заполнении флаконов дистиллированной водой на 3/4 объема, укупоривании и стерилизации. После остывания воду во флаконах заменяют новой порцией дистиллированной воды и еще раз стерилизуют. После такой двойной обработки стекло флаконов становится нейтральным (должно быть проверено) . Применять растворы кислот и щелочей для замачивания и мойки флаконов не следует, так как это способствует разрушению поверхностного слоя стекла.

Вспомогательные и фильтровальные материалы

Для фильтрования инъекционных растворов применяются: вата медицинская гигроскопическая, бумага фильтровальная лабораторная, марля бытовая хлопчатобумажная, выпускаемые промышленностью в соответствии с ГОСТами.

Пробки. Надежную герметичность инъекционных лекарственных форм обеспечивают флаконы с хорошо притертыми стеклянными пробками. Допущены для укупорки инъекционных растворов (и глазных капель) также резиновые пробки соответствующих марок из силиконовой резины (бежевого цвета), натурального каучука (красного цвета), бутилового каучука (серого и черного цвета). Эти пробки применяются новыми (повторное использование пробок допускается только в виде исключения и притом имеющих не более 3 проколов). Перед применением они проходят тщательную обработку, заключающуюся в последовательном мытье в растворах моющих средств, горячей водопроводной и дистиллированной воде, кипячение в 1% растворе соды и, наконец, в закрытых стеклянных сосудах паровой стерилизации с целью удаления с поверхности пробок следов серы, тиурама, цинка и других веществ, используемых при синтезе каучука и резины. Стерильные резиновые пробки хранят в закрытых биксах, они должны быть использованы в течение 24 ч. Флаконы с резиновыми пробками обычно обкатываются металлическими колпачками. Из корковых пробок для упаковки инъекционных растворов пригодны только «бархатные» пробки. Флаконы со стеклянными и корковыми пробками после их заполнения обвязывают пергаментной бумагой и маркируют.

В больничных аптеках, где стерильные растворы готовятся для немедленного их употребления, склянки разрешается закупоривать тампоном из необезжиренной стерильной ваты, обвязанным стерильным пергаментом. Под тампон должен быть подложен кусок стерильной марли. Возможна укупорка флаконов со стерильными растворами резиновыми и полиэтиленовыми колпачками (последние под обвязку), позволяющими брать раствор из флакона в шприц путем прокалывания колпачка иглой без нарушения стерильности раствора.