Экстракционный процесс - основа производства фитопрепаратов

Процессы экстракции или извлечения имеют большое значение в современной фармации. Путем извлечения получается основная группа галеновых препаратов - экстракты и настойки, а также новогаленовы препараты, извлечения из свежих растений и другие препараты. В производстве индивидуальных фитопрепаратов (алкалоидов, гликозидов и др.) начальной стадией является также экстракция лекарственного растительного сырья. Экстракционный процесс лежит в основе технологии многих препаратов, получаемых из сырья животного происхождения (препараты гормонов, ферментов).

Сущность процесса извлечения

В процессе извлечения преобладают диффузионные (массообменные) явления, основанные на выравнивании концентраций между растворителем (экстрагентом) и раствором веществ, содержащихся в клетке. Различают диффузию: молекулярную и конвективную.

Молекулярной диффузией называется обусловленный хаотическим движением молекул процесс постепенного взаимного проникновения веществ (жидких или газообразных), граничащих друг с другом и находящихся в макроскопическом покое. Интенсивность диффузии зависит от кинетической энергии молекул. Чем она выше, тем интенсивнее протекает диффузионный процесс. Например, газы легко диффундируют друг в друга, поскольку молекулы их движутся с большими скоростями. Жидкости и растворы, движение молекул в которых более ограничено, диффундируют значительно медленнее.

Движущей силой диффузионного процесса является разность концентраций растворенных веществ в соприкасающихся жидкостях. Чем больше разница концентраций, тем большее количество вещества продиффундирует при равных условиях за одно и то же время.

Молекулярная диффузия подчиняется закону, согласно которому на кинетику процесса наряду с перепадом концентрации веществ оказывают также влияние и другие факторы:

скорость диффузии увеличивается при повышении температуры, поскольку при этом увеличивается подвижность молекул и как следствие возрастает скорость их движения;

скорость диффузии зависит от молекулярной массы вещества и размера частиц: иначе говоря, чем меньше масса и радиус диффундирующих частиц, тем быстрее идет диффузия. Растворы белков, слизей и других подобных веществ диффундируют очень медленно, поскольку они являются высокомолекулярными соединениями. Совершенно другая картина наблюдается в растворах веществ, находящихся в состоянии молекулярной или ионно-молекулярной дисперсии. Эти вещества как имеющие относительно малые массы и размеры частиц диффундируют несравненно быстрее;

скорость диффузии зависит от вязкости среды, так как с увеличением ее уменьшается подвижность молекул;

на диффузионный процесс влияют величина поверхности, разделяющей вещества, а также толщина слоя, через который происходит диффузия. Очевидно, что чем больше поверхность раздела, тем больше продиффундирует вещества, и чем толще слой, тем медленнее идет выравнивание концентрации;

процесс диффузии требует определенного времени. Чем дольше длится диффузия, тем больше веществ переходит из одной среды в другую.

Конвективная диффузия происходит в результате сотрясения, изменения температуры, перемешивания, т. е. вследствие причин, вызывающих перемещение жидкости, а вместе с ней и растворенного вещества в турбулентном (беспорядочном) потоке. Иначе говоря, механизм конвективной диффузии состоит в переносе вещества не в виде молекул вещества, а в виде отдельных небольших объемов его раствора. Конвективная диффузия подчиняется закону, согласно которому скорость диффузии возрастает с увеличением поверхности контакта фаз, разности концентраций и продолжительности процесса.

При конвективной диффузии размер молекул диффундирующего вещества, вязкость растворителя, кинетическая энергия молекул становятся второстепенными факторами. Главными для скорости конвективного переноса вещества становятся гидродинамические условия, т. е. скорость и режим движения жидкости. Скорость конвективного переноса вещества во много раз больше скорости молекулярного переноса.

Разбираемые нами положения относятся к так называемой свободной молекулярной диффузии, т. е. к такому случаю, когда между соприкасающимися растворами или жидкостями нет никаких перегородок. Процесс же извлечения из лекарственного растительного сырья осложнен наличием клеточных стенок, физиологическое состояние которых может быть различным. Большинство галеновых препаратов изготовляют из высушенного растительного сырья, то есть из тканей с умерщвленными клетками, стенки которых приобретают свойства пористой перегородки, допускающей диффузию в обе стороны.

Извлечение следует рассматривать как сложный процесс, состоящий из отдельных моментов: диализа, десорбции, растворения и диффузии, протекающих одновременно как единое целое, как общий процесс. Процесс извлечения начинается с проникновения экстрагента внутрь частиц (кусочков) растительного сырья. По межклеточным ходам экстрагент получает возможность продиффундировать через клеточные стенки (диализ). По мере проникновения экстрагента в клетку ее содержимое начинает набухать и переходить в раствор (десорбция и растворение). Затем ввиду большой разницы между концентрацией раствора в клетке и вне ее начинается перенос растворенных веществ в экстрагент, находящийся вне клеток, наблюдается явление диализа.

Диффузионные процессы внутри клеток (внутренняя диффузия) подчиняются молекулярной диффузии, а извлеченные вещества с поверхности кусочков растительного материала поступают в общую массу экстрагента в основном конвективным путем, который активизируется перемешиванием или другими путями. Необходимо добавить, что вещества, находящиеся в клетке с разорванными стенками, значительно легче извлекаются экстрагентом - происходит простое вымывание. При извлечении веществ из корней, коры и древесины, клетки которых малопроницаемы для экстрагента, процесс вымывания из разрушенных клеток может превалировать над процессом диффузии. Большое значение имеет и химический состав клеточных стенок. Так, если они будут пропитаны церином, кутином или лигнином, то через такие клеточные стенки диализ будет протекать медленно. Пектины при набухании также представляют значительное препятствие для проникновения экстрагента внутрь клеток. В случае получения галеновых препаратов из свежих растений клетки умерщвляют этанолом. Он очень гигроскопичен и при соприкосновении с растительной клеткой обезвоживает ее, вызывая сильнейший плазмолиз. Умерщвление клеток сырья животного происхождения достигается теми же способами: сушкой и обезвоживанием этанолом и ацетоном.

Экстрагенты

К жидкостям, применяемым в качестве экстрагентов, предъявляется ряд общих требований. Экстрагент должен обладать: избирательной (селективной) растворимостью, т. е. способностью извлекать предпочтительно один или группу компонентов из смеси веществ; высокими диффузионными способностями; химической индифферентностью по отношению к извлекаемым веществам; Способностью препятствовать развитию в вытяжке микрофлоры; безвредностью для человеческого организма; летучестью, возможно низкой температурой кипения, после отгонки он не должен оставлять в вытяжке постороннего запаха; легкой регенерируемостью и возможностью повторного использования; быть дешевым и доступным.

Вода как экстрагент обладает широким диапазоном, т. е. она извлекает многие природные вещества (соли алкалоидов, гликозиды, гормоны, сапонины, дубильные вещества, слизи и др.). Что касается сопутствующих, обременяющих вытяжку веществ, то вода их извлекает в количестве, иногда значительно большем, чем следовало бы. Вода хорошо проникает через меточные стенки, если они не пропитаны жироподобными или иными гидрофобными веществами. Вода может быть причиной гидролиза действующих веществ, причем гидролиз усиливается действием ферментов, а также при нагревании. Водные извлечения нестойки, малоконцентрированы. Поэтому без предварительного сгущения они пригодны для употребления лишь на короткое время. Такими извлечениями являются настои и отвары, изготовляемые в аптеках. Наряду с этим вода широко применяется и при производстве густых и сухих экстрактов, приготовляемых с применением вакуум-выпаривания и сушки.

Этанол является хорошим растворителем многих алкалоидов, гликозидов, эфирных масел, смол и других веществ, которые способны растворяться в воде лишь в незначительных количествах. Сопровождающих веществ этанол извлекает тем больше, чем он больше разведен. В крепкий этанол не переходят ни камеди, ни слизи, ни белки. Этанол значительно труднее, чем вода, проникает через стенки клеток. Отнимая воду у белков и слизистых веществ, этанол может превращать их в осадки, закупоривающие поры клеток, и, таким образом, ухудшает диффузию. Чем ниже концентрация этанола, тем он легче проникает внутрь клетки, чем она выше, тем менее возможны гидролитические процессы. Этанол инактивирует ферменты. Несмотря на то, что этанол является лимитированным продуктом, отпускаемым фармацевтическим производствам в установленном порядке, он, обладая высокими извлекающими свойствами, широко применяется как экстрагент.

Эфир (этиловый) вследствие своих избирательных свойств находит применение при производстве некоторых экстрактов с последующим его полным удалением из препарата. Очень огнеопасен.

Глицерин по причине высокой вязкости как самостоятельный экстрагент не используется. Входит в состав извлекающих смесей при производстве некоторых настоек и экстрактов.

Жирные масла (подсолнечное, персиковое и др.) обладают избирательной способностью к экстрагированию. Область использования пока ограниченная.

Бензин используется в качестве вспомогательного экстрагента (чаще для обезжиривания сырья) перед основным процессом экстрагирования. Очень огнеопасен, особенно «легкий» бензин типа петролейного эфира. В качестве специальных или подсобных экстрагентов применяются хлороформ, дихлорэтан, ацетон и некоторые другие растворители.

Таким образом, ни один из применяемых в фармацевтическом производстве экстрагентов не удовлетворяет всем требованиям одновременно, поэтому в каждом случае экстрагент подбирают, считаясь также с выходом продукта, экономической целесообразностью и безопасностью. При необходимости используют сочетание экстрагентов, например при извлечении сердечных гликозидов применяют смесь из 95 объемов хлороформа и 5 объемов этанола 95%.

Управление экстракционным процессом

Для достижения наиболее полного и быстрого извлечения действующих веществ из лекарственного растительного сырья, помимо подбора экстрагента, должны быть созданы оптимальные условия для диффузионного процесса. Из факторов, влияющих на полноту и скорость извлечения, которые поддаются регулированию, и, следовательно, могут быть изменены в желательную сторону, основными являются степень измельчения, разность концентраций, температура, вязкость экстрагента, продолжительность извлечения и гидродинамические условия.

Степень измельчения сырья. Для обеспечения диффузионного процесса сырье должно быть измельчено. Согласно закону диффузии, количество извлекаемого вещества при всех прочих равных условиях будет тем больше, чем будет больше поверхность контакта между частицами сырья и экстрагентом. Следуя этому закону, необходимо было бы добиваться как можно более тонкого измельчения, однако практика показала, что буквальное выполнение условия закона диффузии в некоторых случаях приводит к противоположному результату - ухудшению процесса извлечения. При чрезмерно тонком измельчении сырье может слеживаться, а при содержании слизистых веществ ослизняться, в результате чего через такие массы экстрагент будет проходить чрезвычайно плохо. При слишком тонком измельчении резко увеличивается количество поврежденных клеток, что влечет за собой вымывание сопутствующих веществ и переход большого количества взвешенных частиц в извлечение. В результате вытяжки получаются мутные, трудно осветляемые и плохо фильтруемые.

Из сказанного следует, что степень измельчения устанавливается с учетом морфолого-анатомических особенностей перерабатываемого сырья и химической природы содержащихся в нем веществ, что находит отражение в соответствующих фармакопейных статьях и производственных регламентах.

Разность концентраций и гидродинамические условия. Разность концентраций является движущей силой диффузионного процесса, поэтому необходимо во время экстракции постоянно стремиться к максимальному перепаду концентраций. Достаточно высокую разность концентраций на границе раздела твердой (сырье) и жидкой (экстрагент) фаз можно поддерживать уже при малой скорости перемещения жидкости. При этом вещества, диффундирующие с поверхности кусочков растительного материала конвективными токами жидкости будут уноситься со скоростью, во много раз превышающей скорость молекулярной диффузии, и равномерно распределяться во всем объеме жидкости. При этом область вокруг частицы все время будет обновляться свежим экстрагентом, и таким образом движущая сила, т. е. разность концентраций, будет поддерживаться на должном уровне.

Простейшим приемом интенсификации процесса извлечения является перемешивание настаиваемой массы. Более совершенный способ - смена экстрагента. Ее можно производить периодически или непрерывно. Под периодической сменой экстрагента понимается слив вытяжки с сырья и залив его порцией свежего экстрагента. Под непрерывной сменой извлекателя понимается непрерывное истечение вытяжки из экстракционного сосуда и непрерывное поступление в сосуд свежего экстрагента. Перемешивание и периодическая смена экстрагента типичны для мацерационных методов получения извлечений. Непрерывная смена экстрагента находит применение при получении извлечений методами перколяции, быстро текущей реперколяции и другими интенсивными методами.

Температура экстрагента. Повышение температуры ускоряет процесс извлечения. Этот фактор оказывает сильное влияние, но в условиях производства галеновых препаратов им можно воспользоваться только для получения водных извлечений. Спиртовые и тем более эфирные извлечения проводятся при комнатной (и более низкой) температуре, поскольку с ее повышением увеличиваются потери экстрагентов, а следовательно, вредность и опасность работы с ними.

Использование температурного фактора при экстрагировании лекарственных веществ должно проводиться со строгим учетом их термолабильности. Повышение температуры экстрагента не показано и для эфирно-масличного сырья, поскольку эфирные масла при этом в значительной степени теряются. Необходимо принимать также во внимание, что при применении горячей воды происходит клейстеризация крахмала; вытяжки в этом случае становятся слизистыми и дальнейшая работа с ними значительно усложняется. Повышение температуры при извлечении желательно в тех случаях, когда экстрагируемым сырьем являются корни и корневища, кора и кожистые листья. Горячая вода в этом случае способствует лучшему сепарированию тканей и разрыву клеточных стенок, облегчает тем самым течение диффузионного процесса. Горячая вода часто необходима и для инактивации ферментов.

Вязкость экстрагента. Уже указывалось, что менее вязкие жидкости обладают большей диффузионной способностью. Среди экстрагентов наиболее вязким является глицерин, но он один, как уже упоминалось, не применяется. Чаще используются растительные масла. С целью активизации диффузионного процесса они применяются в подогретом виде - молекулы растворенных веществ (например, основания алкалоидов) в этом случае несравненно легче перемещаются между молекулами масла. У основных экстрагентов - воды и этанола с повышением температуры вязкость также несколько понижается, что принимается во внимание на производстве.

Продолжительность процесса экстракции. Из законов диффузии следует, что количество извлеченных веществ пропорционально времени. Однако на производстве стремятся к тому, чтобы полнота извлечения была достигнута в кратчайшее время, в максимальной степени, используя при этом все факторы, ведущие к интенсификации процесса извлечения. Таким образом, полнота и скорость извлечения действующих веществ являются равнодействующими многих факторов, влиянием которых нужно умело управлять.